# 计算机模拟扰动

在多个大规模Perturb-seq数据集上，一种名为Graph-guided Flow Matching（GFM）的生成框架把基因本体、蛋白互作和扰动相似性三类知识图谱与潜空间流匹配结合，用于预测未见过扰动后的单细胞转录组。它在单基因扰动预测上超过了线性基线和CellFlow、GEARS、scGPT等深度学习模型，训练速度最多快30倍，并在训练数据减少时保持优势；在双基因扰动中，当两个基因都未在训练中出现时表现更好。

在多个大规模Perturb-seq数据集上，一种名为Graph-guided Flow Matching（GFM）的生成框架把基因本体、蛋白互作和扰动相似性三类知识图谱与潜空间流匹配结合，用于预测未见过扰动后的单细胞转录组。它在单基因扰动预测上超过了线性基线和CellFlow、GEARS、scGPT等深度学习模型，训练速度最多快30倍，并在训练数据减少时保持优势；在双基因扰动中，当两个基因都未在训练中出现时表现更好。

mRNA基础模型通常把整条转录本的词元嵌入做全局平均，再训练线性探针，短调控区的信号因此被长区域稀释。一种不增加参数的区域感知读出改为在5′UTR、编码序列和3′UTR内分别取均值再拼接，在20个冻结模型上使翻译与稳定性任务的Pearson相关平均提高11–25%，且没有任何模型在回归任务上显著变差。分类任务的AUPRC变化为−3%到+11%。

mRNA基础模型通常把整条转录本的词元嵌入做全局平均，再训练线性探针，短调控区的信号因此被长区域稀释。一种不增加参数的区域感知读出改为在5′UTR、编码序列和3′UTR内分别取均值再拼接，在20个冻结模型上使翻译与稳定性任务的Pearson相关平均提高11–25%，且没有任何模型在回归任务上显著变差。分类任务的AUPRC变化为−3%到+11%。

在单细胞基础模型里，过去只能逐个基因或枚举少量组合来预测过表达效果。九州工业大学团队把“选哪几个基因过表达”写成对基因词元的离散对抗攻击，用原本为语言模型设计的贪心坐标梯度（GCG）搜索组合。在Geneformer与scGPT上，同等前向计算预算下GCG对目标细胞状态的相似度提升均高于梯度池贪心，且优势随组合规模增大；但按已发表重编程因子计，单基因效应排序的命中率更高。

在单细胞基础模型里，过去只能逐个基因或枚举少量组合来预测过表达效果。九州工业大学团队把“选哪几个基因过表达”写成对基因词元的离散对抗攻击，用原本为语言模型设计的贪心坐标梯度（GCG）搜索组合。在Geneformer与scGPT上，同等前向计算预算下GCG对目标细胞状态的相似度提升均高于梯度池贪心，且优势随组合规模增大；但按已发表重编程因子计，单基因效应排序的命中率更高。

研究团队用DNA语言模型Nucleotide Transformer v3，在JUPITER超算上把端粒到端粒人类参考基因组的约31.2亿个位置逐一替换成另外三种碱基，记录模型在其他位置的响应变化，得到全基因组、有方向的核苷酸依赖图。这些依赖优先连接进化保守位置，并反复聚成七类几何结构，被命名为Relon，其中一部分落在现有注释之外。把依赖特征与CADD结合后，内含子变异的致病性判别AUPRC从0.299升到0.356。

研究团队用DNA语言模型Nucleotide Transformer v3，在JUPITER超算上把端粒到端粒人类参考基因组的约31.2亿个位置逐一替换成另外三种碱基，记录模型在其他位置的响应变化，得到全基因组、有方向的核苷酸依赖图。这些依赖优先连接进化保守位置，并反复聚成七类几何结构，被命名为Relon，其中一部分落在现有注释之外。把依赖特征与CADD结合后，内含子变异的致病性判别AUPRC从0.299升到0.356。

单细胞扰动实验成本高、通量有限，计算预测却长期受评估口径不一和难以稳定超过简单基线困扰。DCAF把数据配对、评估标准与预测模型合成一个框架：用熵正则最优传输为每个扰动细胞找回扰动前状态，用非沉默基因的对数倍数变化打分，再用JEPA结构联合编码扰动前后细胞。在跨基因、跨细胞类型与跨脑区设定中，DCAF-model在非沉默基因上的对数倍数变化R²与MSE优于GEARS、scGPT、线性与均值基线。

单细胞扰动实验成本高、通量有限，计算预测却长期受评估口径不一和难以稳定超过简单基线困扰。DCAF把数据配对、评估标准与预测模型合成一个框架：用熵正则最优传输为每个扰动细胞找回扰动前状态，用非沉默基因的对数倍数变化打分，再用JEPA结构联合编码扰动前后细胞。在跨基因、跨细胞类型与跨脑区设定中，DCAF-model在非沉默基因上的对数倍数变化R²与MSE优于GEARS、scGPT、线性与均值基线。

JuloVelo把基因动力学模式识别放在神经网络训练之前：先按未剪接与已剪接RNA的关系把每个基因判为Circle、完全诱导或完全抑制，再用对应模式的预训练权重初始化，避免细胞特异动力学优化收敛到生物学上不合理的参数区间。在覆盖红系生成、神经发生与内分泌发生的八个生物数据集以及带已知动力学的模拟数据上，它比常速率模型和细胞特异模型更稳定，是唯一理清海马神经发生全部五条分化支路的方法，并借助启动子染色质可及性处理多组学数据。

JuloVelo把基因动力学模式识别放在神经网络训练之前：先按未剪接与已剪接RNA的关系把每个基因判为Circle、完全诱导或完全抑制，再用对应模式的预训练权重初始化，避免细胞特异动力学优化收敛到生物学上不合理的参数区间。在覆盖红系生成、神经发生与内分泌发生的八个生物数据集以及带已知动力学的模拟数据上，它比常速率模型和细胞特异模型更稳定，是唯一理清海马神经发生全部五条分化支路的方法，并借助启动子染色质可及性处理多组学数据。

时间序列空间转录组每次只测一张组织切片，细胞如何迁移、增殖、彼此影响只能间接推断。CytoBridge在转录组与空间坐标组成的联合状态空间里学习连续群体演化，把速度拆成由空间邻域和配体—受体先验估计的相互作用项与内在调控项，并允许细胞数增减。在五个数据集、三种空间转录组平台上，它生成未测量的中间阶段；留一阶段基准的33个组合中，它在12个上Sliced-W2最低，多于其他任何方法或对照。

时间序列空间转录组每次只测一张组织切片，细胞如何迁移、增殖、彼此影响只能间接推断。CytoBridge在转录组与空间坐标组成的联合状态空间里学习连续群体演化，把速度拆成由空间邻域和配体—受体先验估计的相互作用项与内在调控项，并允许细胞数增减。在五个数据集、三种空间转录组平台上，它生成未测量的中间阶段；留一阶段基准的33个组合中，它在12个上Sliced-W2最低，多于其他任何方法或对照。

DynaVelo把单细胞多组学中的RNA表达与转录因子基序可及性放进同一个神经微分方程，学出可被干预的速度场，而不只是画轨迹。在野生型小鼠生发中心B细胞上，它复现暗区增殖、向亮区转换与再循环的分支；在Arid1a杂合缺失细胞上，它提名Ctcf、Stat3和Bcl6为挽救靶点，三种双杂合小鼠的暗区表型均被拉回。

DynaVelo把单细胞多组学中的RNA表达与转录因子基序可及性放进同一个神经微分方程，学出可被干预的速度场，而不只是画轨迹。在野生型小鼠生发中心B细胞上，它复现暗区增殖、向亮区转换与再循环的分支；在Arid1a杂合缺失细胞上，它提名Ctcf、Stat3和Bcl6为挽救靶点，三种双杂合小鼠的暗区表型均被拉回。