人类基因组被逐位替换算了一遍：约31.2亿个位置连成有向依赖网络，还分出七类反复出现的结构
核心概要
研究团队用DNA语言模型Nucleotide Transformer v3，在JUPITER超算上把端粒到端粒人类参考基因组的约31.2亿个位置逐一替换成另外三种碱基，记录模型在其他位置的响应变化，得到全基因组、有方向的核苷酸依赖图。这些依赖优先连接进化保守位置，并反复聚成七类几何结构，被命名为Relon，其中一部分落在现有注释之外。把依赖特征与CADD结合后，内含子变异的致病性判别AUPRC从0.299升到0.356。
深度剖析
人类基因组现在有了一张逐碱基的有向依赖图：每个位置被替换后，模型在其他位置的预测变化被记成一条带方向的边，全基因组因此可以当作一个加权网络来读。 此前基因组主要在序列、表观状态和三维接触等层面被描述，单个碱基位置基本各自解读；局部核苷酸依赖只在调控基序和剪接信号等小范围内被确认，是否存在全基因组尺度的依赖组织并不清楚。 依赖边优先落在进化保守位置之间：在按基因组距离匹配的对照下，保守到保守的边在1–99 bp富集1.91倍（95% CI 1.88–1.94），在4–5 kb升到23.3倍（22.4–24.1），在8.0–8.2 kb仍有10.1倍（9.2–11.1）。
这些依赖不是均匀铺开的，而是按基因组距离、染色体环境和序列身份遵循不同规则，并反复聚成七类可命名的几何结构。 依赖保留率随距离下降的幅度因区段而异：基因丰富区和基因贫乏区在4–8 kb分别只剩1.8%和1.0%的可能位置对，而异染色质和着丝粒区分别为41%和60%；剔除重复序列相关的位置对后，4–8 kb的保留率降到2.0%，接近基因丰富区无重复位置对的1.3%。 在最强0.1%边的筛选下，全基因组识别出1,286,832个Relon，七类在每条染色体上都出现；各类占比在染色体间稳定，标准差不超过两个百分点，反斜对角类最多，占33.5%。
依赖图与人类遗传变异相关，并能给现有致病性打分补充信息，尤其在内含子变异上。 携带致病性ClinVar变异的位置比良性位置有更多出边（2.15倍，95% CI 2.09–2.22）和入边（2.73倍，2.65–2.81）；在按phyloP校正的错义位置上，出边和入边仍分别为1.52倍（1.40–1.66）和1.48倍（1.36–1.61）。 在1,035,405个ClinVar变异上，CADD的AUPRC为0.955，NTv3/T2T为0.620，两者合并为0.957；在内含子变异（282,095个）上，NTv3/T2T为0.412，高于CADD的0.299，合并为0.356。
启示与展望
已展示的范围是T2T-CHM13v2.0参考基因组、8 kb窗口、Nucleotide Transformer v3的模拟替换响应，以及基于ClinVar和gnomAD的变异关联；作者提出需要跨模型、跨物种、跨人类单倍型的比较和实验扰动来确认哪些模式对应真实生物互作。
依赖反映的是模型对模拟替换的响应，不是实验确立的分子互作，边的方向也不确立生物因果；序列同源、重复元件和模型自身特性都可能影响观察到的模式，Relon检测还取决于所用阈值和背景模型。作者指出，非B DNA基序在特定Relon类中的富集是否反映DNA结构组织仍待探索。