JuloVelo先给基因定动力学类型再训网络：海马神经发生五条分化支路全部理清
核心概要
JuloVelo把基因动力学模式识别放在神经网络训练之前：先按未剪接与已剪接RNA的关系把每个基因判为Circle、完全诱导或完全抑制，再用对应模式的预训练权重初始化，避免细胞特异动力学优化收敛到生物学上不合理的参数区间。在覆盖红系生成、神经发生与内分泌发生的八个生物数据集以及带已知动力学的模拟数据上，它比常速率模型和细胞特异模型更稳定，是唯一理清海马神经发生全部五条分化支路的方法，并借助启动子染色质可及性处理多组学数据。
深度剖析
RNA速度推断多了一道训练前的基因分类步骤：每个基因先被判定属于Circle、完全诱导或完全抑制三种动力学模式之一，网络再按模式加载对应的预训练权重。 此前的细胞特异方法直接用未加先验的随机初始化训练网络，容易收敛到动力学上自相矛盾的参数估计，对动力学行为复杂的基因尤其如此。 在含已知真实动力学的模拟数据上，JuloVelo在Circle、转录增强、多次诱导和多次抑制四种情形下都恢复了预期的速度矢量场，推断的转录速率与真实双峰和增强曲线吻合。
模式匹配的初始化把细胞特异的转录、剪接和降解速率约束在合理范围内，速度方向因此能沿真实分化路径展开。 常速率模型把这三个速率当作全细胞恒定或二值，无法表示分化中途转录速率的骤升。 在小鼠红系原肠胚数据上，JuloVelo是唯一推断出从Blood progenitor 1和2经Erythroid 1、2到Erythroid 3的连续前向流的方法，scVelo出现断裂和反向流，cellDancer漏掉祖细胞转变，DeepVelo在成熟红系群体中矢量场反向。
多组学数据里，启动子染色质可及性被用作判定基因动力学模式的额外约束，用来处理RNA表达本身难以判定的位点。 此前的方法没有利用同一细胞上并测的染色质可及性来约束转录活性。 在小鼠胚胎E18脑多组学数据上，仅用RNA时四种方法都出现明显错误，加入启动子可及性后JuloVelo恢复了连接上层与深层皮层的连续分化流，并提高了细胞类型内与跨边界的速度稳定性。
启示与展望
验证覆盖八个生物数据集，包括小鼠红系原肠胚、海马与胰腺内分泌发生、皮肤与毛囊、齿状回神经发生、人骨髓造血、小鼠原肠胚E7.5子集和胚胎E18脑多组学，另加带已知复杂动力学的模拟数据；方法以未剪接与已剪接RNA计数为输入，多组学模式额外使用启动子染色质可及性。
基于局部邻域的速度推断在孤立或高度离散的细胞群体上会产生混乱或无方向流，齿状回数据中移除孤立群体后矢量一致性才明显改善；所有剪接类速度方法都受基因注释质量影响，例如Aff3的异常未剪接计数被归因于嵌套基因Aff3ir；在齿状回数据中，四种方法都未能正确推断终止于成熟颗粒细胞的流。