罕见错义变异被负荷检验低估：核模型把遗传率下界从0.54%抬到至少1.27%
罕见错义变异对复杂性状的贡献长期被低估，因为把同一基因内的变异合并成一个负荷分数会抹平效应差异。核等位系列模型（KASM）用蛋白结构与变异效应预测注释构造基因内效应协方差核，在786,871例外显子组、26个连续性状上把错义变异可解释遗传率的下界从0.54±0.04%提高到至少1.27±0.09%，最灵活模型下为1.83±0.11%，超过功能丧失变异的0.87±0.05%。
基因组基础模型衍生的扰动谱将体细胞突变与癌症生物学及临床结局联系起来
该研究使用 AlphaGenome 与 AlphaMissense 对来自癌症基因组图谱（TCGA）8,800 名患者、33 种癌症类型的体细胞突变进行扰动量化，发现复发性热点突变在蛋白层面预测效应更强，而非热点突变在多数癌症类型中调控效应更大；将变异层面预测聚合为患者-基因扰动谱后，这些谱具有基因与模态特异性，反映组织来源、癌症类型与微卫星不稳定性状态，并保留超出肿瘤突变负荷的信息；在缺乏复发性热点突变的患者中，更高的预测扰动与总生存相关，其中染色质可及性信号最强且最一致，在独立治疗注释队列中基因层面扰动也与治疗定义亚组内的生存相关。
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