罕见错义变异被负荷检验低估：核模型把遗传率下界从0.54%抬到至少1.27%
核心概要
罕见错义变异对复杂性状的贡献长期被低估，因为把同一基因内的变异合并成一个负荷分数会抹平效应差异。核等位系列模型（KASM）用蛋白结构与变异效应预测注释构造基因内效应协方差核，在786,871例外显子组、26个连续性状上把错义变异可解释遗传率的下界从0.54±0.04%提高到至少1.27±0.09%，最灵活模型下为1.83±0.11%，超过功能丧失变异的0.87±0.05%。
深度剖析
罕见错义变异解释的复杂性状遗传率比此前负荷估计高出一倍以上，并超过同一批数据中功能丧失变异的贡献。 此前基于预设负荷统计量的估计给出错义变异约0.54±0.04%，且功能丧失变异的负荷遗传率约为错义的两倍。 在UK Biobank与All of Us共786,871人的外显子组、26个连续性状上，按相同输入拟合的BHR类模型复现0.54±0.04%，允许外显子间效应差异的模型给出1.27±0.09%，再加入独立效应成分后为1.83±0.11%，对应功能丧失变异为0.87±0.05%。
同一基因内不同错义变异的效应既不完全相同也不彼此独立，其相似程度可由蛋白结构注释和变异效应预测分数刻画。 负荷模型假定同一基因内所有变异效应完全相关，因而只能给出一个合并分数。 模型把15个有害性预测分数与20个结构功能注释组合成核，在模拟中准确恢复设定的核遗传率与富集，并在仅有常见变异效应的零模拟中给出接近零的估计。
性状相关错义效应集中在蛋白结构的关键位置，蛋白-蛋白相互作用界面上的电荷反转替换富集最强。 既往结构富集分析多针对孟德尔病突变，复杂性状等位系列中哪些结构特征普遍相关此前不清楚。 在显著基因中，链间氢键残基上的电荷反转替换富集27±2倍，而同一位置其他替换为3.9±0.2倍；PIEZO1的14个亚基间氢键变异占0.8%杂合度却解释该基因78%的HbA1c遗传率。
启示与展望
分析覆盖UK Biobank与All of Us中26个统计功效充足的连续性状，以及约1.7万个基因、1500万个频率低于0.1%的罕见编码变异；四个UK Biobank二分类疾病性状因观测尺度遗传率偏低而未纳入后续分析。结论限于蛋白编码变异，调控变异需要另外的变异到基因分组方案。逐基因富集在299个显著基因-性状关联上单独拟合，PIEZO1与FGFR3的例子使用UK Biobank外显子关联统计量。
最灵活模型的较高估计依赖额外假设：混杂效应在相同频率的错义与同义变异间强度相同，且不随基因选择约束变化，这些假设合理但无法完全检验；该模型的独立效应核未按频率分层，因此估计仍是总错义遗传率的下界。错义与功能丧失效应虽正相关，但弱于统一的局部功能丧失模型所预期，现有注释无法系统识别功能获得效应。方法依赖已有注释，更准确的有害性预测或机制注释可能给出更高估计。