基因组基础模型没能多找出常见变异：27个UK Biobank性状上，标准注释仍领先
核心概要
在27个UK Biobank性状上，用基因组基础模型（GFM）的变异打分替代或叠加标准功能注释，并未带来更多常见变异位点。AlphaGenome与Borzoi单独使用时位点增幅中位数为1.8%和3.8%，低于baselineLD的5.1%；GPN-Star反而减少位点。把GFM注释并入baselineLD后，位点变化中位数在−0.1%到0.2%之间，提示这些模型主要重复了标准注释已有的调控信息。
深度剖析
基因组基础模型的变异打分被放进同一套功能化GWAS发现流程，与标准功能注释baselineLD直接比较，看谁能多找出独立显著位点。 此前GFM的评估多集中在遗传力富集、罕见变异检验和精细定位，常见变异发现这一任务尚未被系统检验。 在27个近似独立的UK Biobank性状上，baselineLD使发现位点数中位增加5.07%，AlphaGenome和Borzoi单独使用分别为1.78%和3.80%，GPN-Star与Zoonomia则使位点数下降。
GFM注释与baselineLD合并后，发现位点数基本不变，说明两者携带的信息高度重叠。 合并后的位点总数在13,416到13,447之间，而baselineLD单独为13,420，跨性状中位差异为−0.1%到0.2%。 Borzoi主成分与baselineLD调控类注释的LD分数强相关，条件化到调控类之后，与其他类别（保守性、编码、分子QTL等）的偏相关很小。
方法上，每个SNP的功能注释先经分层LD分数回归折算成一个期望卡方值，作为替代变量进入替代功能错误发现率（sfFDR）框架，再据此重排SNP并给出功能p值。 sfFDR原本用于整合相关性状的GWAS汇总统计量，这里被扩展到接受SNP级功能注释。 在11个有FinnGen独立数据的性状上，sfFDR独有的657个位点复制率为0.69（95% CI 0.65–0.72），标准分析独有的347个位点为0.61（95% CI 0.56–0.66）。
启示与展望
评估覆盖27个近似独立的UK Biobank性状，涵盖人体测量、血细胞、疾病和其他四类，GWAS汇总统计来自最多459,324名欧洲 ancestry 样本。GFM打分以现成方式接入，未对模型本身做任何优化；合并分析中Borzoi经PCA蒸馏、AlphaGenome取各输出类型最大绝对值，因此两模型比较同时反映表示方式与模型差异。作者提出下一步可探索PCA或变分自编码器提取AlphaGenome信息、按性状相关组织限制打分，以及用轻量模型或低秩适配做微调。
结果针对未微调的现成GFM输出，作者明确指出微调或特征工程可能改变结论。信号富集与样本外R²的提升并不总转化为更多发现，作者将其归因于常见性状遗传结构的异质性，以及重排会同时推高和压低不同类别的SNP。GFM要更完整地注释基因组特征，可能需要比当前训练集大得多的数据语料。AlphaGenome变体影响分数AVI加入baselineLD后，位点中位增幅为5.23%，与5.07%相比仅略有变化。