药物相似性分布不再靠调参硬压：SBOF在DrugBank上把TV距离降到0.0141，调优后的Sinkhorn仍停在0.1753
核心概要
在DrugBank 5.1.10的5,357个结构可解析小分子上，Schrödinger Bridge Onsager Flow把均匀化学库向药物相似性分布的搬运误差压到总变差距离0.0141，而经过十档正则参数扫描、取最优设置的Sinkhorn基线为0.1753。该方法不再维护分子两两之间的耦合矩阵，而是为每个分子维护一个标量势并用镜像下降更新；其神经摊销版本SBOFNet以1.6M参数单次前向给出0.0380的总变差距离，代价是精度低于解析解。
深度剖析
药物相似性重加权现在可以只更新每个分子一个标量势，而不必求解整张分子两两耦合矩阵，在真实结构导出的DrugBank数据上把目标分布匹配误差压到总变差距离0.0141。 此前的标准做法是熵正则最优传输，用Sinkhorn-Knopp类算法求解；熵正则让问题可算，却会模糊目标分布，除非仔细调节正则强度，否则难以刻画尖锐的分布峰。 在DrugBank 5.1.10经PubChem补全SMILES、按100至900 Da过滤后的5,357个分子上，SBOF在第87次迭代收敛到总变差距离0.0141、KL散度1.25×10⁻³、Pearson相关系数0.9996，单核CPU耗时70.1秒；默认正则的Sinkhorn总变差距离为0.2571。
优势并非来自基线未调参：在十档正则强度（0.005至5.0）的扫描中，取最优设置的Sinkhorn仍明显落后。 最优Sinkhorn取正则强度0.005时总变差距离为0.1753、相关系数约0.93，而SBOF为0.0141，对应总变差距离上91.9%的改进。 这一比较建立在同一5,357分子数据集与同一套七个RDKit描述符之上，因此改进被归因于算法结构而非数据或超参数选择。
为了让未见分子也能被打分，SBOFNet把解析解得到的势蒸馏成一个以七个原始描述符为输入的神经网络，单次前向即可输出重加权结果。 解析SBOF依赖完整的n×n相似核，遇到虚拟筛选中的新化合物必须从头重解整个传输问题，无法直接用于前瞻性打分。 SBOFNet在第465个训练轮次取得最佳验证表现，总变差距离0.0380、Pearson相关系数0.862；训练使用90/10划分、AdamW与余弦退火，共500轮。
启示与展望
演示范围是DrugBank 5.1.10中经PubChem匹配到SMILES、分子量在100至900 Da之间的5,357个小分子，描述符全部由RDKit计算；解析SBOF在该固定数据集上求解，SBOFNet在同一数据集的90/10划分上训练与验证。
结果来自单一训练随机种子，作者指出需要多种子置信区间才能给出绝对的统计保证；作者也提出后续应与高度优化的Python Optimal Transport库做基准比较。覆盖偏差分析显示该工作集对高分子量化合物（450至900 Da）略有低估，占比19.0%对25.0%，但批准率几乎一致（22.2%对23.7%，p=0.064）。