药效团直接约束三维扩散生成：PharmaDiff 不靠靶点结构，完美匹配率0.6990
核心概要
PharmaDiff把三维药效团假设转成原子级子图，作为条件注入扩散生成过程，直接产出符合预设空间排布的三维分子。在GEOM-Drugs测试集随机抽取的250个药效团条件上，其平均匹配分数为0.8964、完美匹配率为0.6990，高于PGMG、TransPharmer、REINVENT4、ShEPhERD与PhoreGen；在四个靶点上平均对接分数也优于需要蛋白结构的DiffSBDD，但PoseBusters通过率低于ShEPhERD与PhoreGen。
深度剖析
分子生成不再只按二维相似性或整块蛋白口袋来约束，而是直接以三维药效团假设为条件生成完整的三维分子图。 此前的相似性方法如REINVENT4的Mol2Mol只能约束与参考分子的相似度，TransPharmer虽满足全部药效团特征却不考虑特征在三维空间中的排布，PGMG虽用三维药效团假设却以SMILES表示分子并用最短路径距离替代欧氏距离。 在GEOM-Drugs测试集随机抽取的250个药效团条件上，PharmaDiff的平均匹配分数为0.8964、完美匹配率为0.6990，而PhoreGen为0.7430和0.3182，ShEPhERD为0.5160和0.1206。
生成过程把药效团对应的原子当作固定锚点，在每一步去噪中重新注入其类型、电荷与三维坐标。 做法是在MiDi的SE(3)等变图Transformer扩散架构上增加药效团条件：把药效团特征拼接到原子类型与形式电荷上，用inpainting在每个去噪时间步开头替换药效团原子的特征与位置，并在每层Transformer末尾重新注入其位置，再用交叉注意力让生成原子查询药效团原子。 模型在GEOM-Drugs上训练，该数据集含逾45万个类药分子、平均44.4个原子；基准共生成25000个分子，覆盖250个药效团条件。
启示与展望
演示范围是GEOM-Drugs上的配体基生成基准，以及BRD4、VEGFR2、CDK6、TGFB1四个靶点的结构基对照和DDR1、PI3Kα两个案例研究；所有结果均为计算评估，未涉及实验合成或活性测定。
完美匹配率0.6990意味着约三成生成分子未能精确复现条件药效团，原因包括药效团原子周边环境改变导致特征丢失，以及空间分散特征之间生成连接原子过少而产生断开的片段；PoseBusters通过率在配体基基准上为48.68%，低于ShEPhERD的95.97%和PhoreGen的64.03%，作者将其归因于固定药效团原子带来的保真度与结构合理性之间的取舍。