细胞形态图谱不再依赖分割：自监督模型在跨实验室检索中比CellProfiler多找回约三成机制类别
核心概要
细胞形态图谱过去依赖细胞分割和人工特征，标注稀缺又难跨实验室复用。研究者在JUMP–CP的119,876个无标注化合物、约177万张图像上预训练四类自监督模型，冻结权重后直接提取图像嵌入。在EU-OPENSCREEN Bioactives的2,464个化合物上，DINO与DINOv2在作用机制检索的位点平均mAP上比CellProfiler高31–37%，并全面优于掩码类模型。
深度剖析
细胞形态图谱可以跳过细胞分割和人工特征工程，直接从多通道高内涵图像学到可复用的表示。 此前主流的CellProfiler流程要先分割细胞、再提取手工形态特征并做特征筛选，这种对分割和预设特征的依赖会带来偏差并限制规模。 在留出的JUMP–Target2化合物集（302个化合物）上，除MAE外所有自监督模型在化合物重复检索任务上一致优于CellProfiler，差异P ≤ 0.001。
对比式与混合式自监督学到的表示比掩码重建式更稳，也更能跨细胞类型迁移。 掩码类模型在多个基准上落后，MAE在留出来源6上只找回一个基因靶点，而CellProfiler、iTPN、DINO和DINOv2都找回了六个。 在EU-OPENSCREEN Bioactives的2,464个化合物上，DINO和DINOv2在HepG2与U2OS细胞中于通路、作用机制和蛋白靶点各标注层级均优于CellProfiler与掩码类模型，作用机制检索的位点平均mAP提升31–37%。
模型在冻结权重、不做微调的情况下也能迁移到训练中没见过的细胞类型和荧光通道。 预训练只用了U2OS细胞的化学扰动图像，而评测覆盖了MCF-7、HUVEC、RPE和HepG2等细胞。 在BBBC021的MCF-7数据上，其中一个通道未参与预训练，DINOv2在NSC方案下取得91.3%的总体准确率，高于CellProfiler的90%、DINO的86.4%、iTPN的79.6%和MAE的68.9%。
批次效应校正对自监督特征同样关键，且顺序有讲究。 原始特征存在明显批次效应，需要后处理才能让同类扰动聚到一起。 对自监督特征按sphering、MAD归一化、Harmony的顺序依次处理后效果最好；在来源6的59,145个化合物上，后处理让所有模型的检索表现一致提升，DINO与DINOv2在找回类别比例和mAP上均为最高。
启示与展望
预训练只使用U2OS细胞的化学扰动图像；评测覆盖留出的JUMP–Target2化合物集、EU-OPENSCREEN Bioactives、BBBC021和RxRx1，涉及MCF-7、HUVEC、RPE、HepG2与U2OS等细胞类型。预训练模型与嵌入已公开，作者提出后续可研究微调策略以适配更多细胞类型。
作者指出，sphering与Harmony无法把已算好的变换适配到新批次，需要重处理全部数据；跨来源批次校正仍比来源内校正困难。深度学习特征的可解释性仍弱于人工特征，更复杂细胞类型如神经元可能需要微调，大规模基因扰动数据上的系统评测尚未开展。