单核苷酸变异判读改学差值：MELD用190万参数在ClinVar上把AUROC从0.800抬到0.986
核心概要
MELD把野生型与突变型序列的得分差直接放进监督目标，而不是先训练绝对信号预测、再事后比较两条序列。在ClinVar的157万个变异上，它与同数据、同骨干的事后打分基线相比把AUROC从0.800提高到0.986；在共享子集基准上，190万参数的MELD超过参数量多3至1300倍的冻结基础模型。
深度剖析
变异效应预测的训练目标从绝对序列信号换成了野生型与突变型之间的差值，模型直接学习这个差值。 Enformer、Borzoi、AlphaGenome等序列到功能模型先在绝对基因组信号上训练，变异效应靠事后对参考与替代等位分别打分再相减得到，这个差值从未进入训练损失。 在ClinVar标准1 kb基准的留出测试集上，MELD的AUROC为0.986、AUPRC为0.934，同数据、同骨干的事后打分基线为0.800和0.700。
实现上，野生型与突变型窗口共用同一个紧凑的CNN-Transformer编码器，变异位点被掩码标记并对突变分支施加可学习增益。 编码后的表示在全局和以变异为中心的多个半径上分别池化，每个尺度上突变与野生型的标量得分差经自适应放大系数加权后取平均，再经sigmoid给出致病概率。 该参考模型含1,917,059个可训练参数，使用1,025 bp的变异中心窗口，在留出测试集上五种子平均AUROC为0.9859±0.0007。
启示与展望
已展示的范围是ClinVar标准1 kb基准上的致病性二分类，以及BRCA1饱和基因组编辑数据上466个留出变异的连续效应回归；外部基础模型比较在固定的20万训练、2万验证、2万测试共享子集上进行，冻结骨干只训练预测头。
定量评估只覆盖一个基因和466个测试变异，绝对相关系数处于中等水平；在可打分的单核苷酸变异上，整合注释的CADD v1.7在ClinVar上AUROC为0.989，高于MELD的0.982；ClinVar标签存在确认偏倚与标签噪声，且少量重复序列窗口被保留。