蛋白质构象集合生成改走集体模式：CoMoFlow把协调运动显式建模，还能按方向调
核心概要
蛋白质构象集合生成此前把残基间的协调运动隐含在学到的分布里，难以直接控制。CoMoFlow从平衡结构构造蛋白特异的集体模式，学习这些模式系数在分子动力学集合中的分布，再用采样得到的集体位移通过特征条件化和平移先验重定心引导SE(3)流匹配。在ATLAS与从头设计蛋白两个基准上，它相对BBFlow把DCCM相关从0.87/0.83提高到0.93/0.89、PCA距离从1.33/0.67降到1.21/0.59，并支持沿选定模式按方向和幅度调节生成构象。
深度剖析
生成蛋白质构象集合时，残基之间的协调运动现在被写成一组可命名的方向，而不再只藏在生成分布里。 此前的流匹配方法把每条分子动力学构象当作独立训练目标，集合层面的协调变化只是隐式地留在学到的分布中。 在ATLAS测试集上，相对从头训练、同样只以平衡骨架为条件的BBFlow，DCCM相关从0.87升到0.93，PCA距离从1.33降到1.21；在完全留出的100个从头设计蛋白上，两项分别从0.83升到0.89、从0.67降到0.59。
做法是先从平衡结构推出一组蛋白特异的集体模式，再让生成器按这些模式的系数来生成构象。 集体模式由等变几何场参数化，每个模式给出逐残基的旋转与平移分量，并在有效残基上做掩码正交化，得到一组正交基。 每条分子动力学构象被投影到这组模式上得到系数，系数分布用高斯混合拟合，并以投影残差和系数协方差对齐作为监督；生成时把采样系数转成位移场，通过特征条件化和平移先验重定心送入SE(3)流匹配。
系数本身成为可调旋钮，改动某个模式的系数会让生成构象沿该模式移动。 此前的生成方式只能被动采样，无法指定要往哪个方向、走多远。 在ATLAS与从头设计蛋白上，规定系数变化与实际投影系数的相关分别为0.983和0.971，回归斜率0.864和0.797，非目标模式的响应为0.32和0.22；在ATLAS测试集上以每个目标600次生成调用为预算，被动采样命中开合目标的比例为32%/38%，对显式系数做交叉熵搜索后升到65%/68%。
启示与展望
评估覆盖ATLAS的82个测试蛋白与100个从头设计蛋白，均为全原子分子动力学轨迹，生成对象是骨架构象集合；推理时只使用平衡结构和残基身份，不使用测试蛋白的分子动力学构象。
参考结构偏离平衡态越远，重建质量下降越明显：ATLAS上DCCM相关从原始参考的0.93降到Q50的0.88和Q75的0.82，PCA从1.21升到1.43和1.58。集体模式数从8增到16只带来随指标而异的小幅变化，作者据此在主实验采用8个模式。