非天然氨基酸肽的设计空间超过1050：线性模型加动态规划直接给出全局最优序列
核心概要
含非天然氨基酸的肽把可设计空间推到1050量级，穷举筛选已不可行。PepOpt把每个残基编码成位置特异的分子指纹，用线性回归预测活性，再用动态规划在加法假设下确定性地找出全局最优序列。在11个内部肽系列上，它的预测与非线性模型相当或更好，并在1020与1050两个空间中给出比遗传算法更高的预测分数。
深度剖析
肽的先导优化不再需要把整条序列当作一个整体分子来打分，而是把每个位置的残基拆成可加的分项，从而在超大规模空间里直接搜索。 此前的做法要么把肽当成大号小分子、丢失残基位置信息，要么用一位有效编码的Free-Wilson模型，只能识别哪个残基重要、无法说明残基的哪部分结构在起作用，也无法外推到训练集里没有的非天然氨基酸。 在来自5个专有药物发现项目的11个肽系列上，每个系列415到2013条肽、长度14到17，ECFP4指纹配贝叶斯岭回归在九种评估条件中的八种取得最佳表现，平均排名1.1。
模型把预测拆成残基级和子结构级的贡献，因此可以给训练集中从未出现过的单体打分。 一位有效编码的Free-Wilson模型无法对训练集之外的氨基酸给出分数，而基于片段的词表在遇到新的化学修饰残基时会出现词表外问题。 在A-2系列中，模型为P9位点约4000个候选单体打分，其中从未进入训练集的RbMeBip4CO2H、RbMePhe4THP4和RbMeBip4Cl得分分别为2.73、2.48和2.37，高于已合成并实测的单体；P9位R-β-甲基子结构的重要性得到实验数据确认。
动态规划把超大规模空间的搜索从随机采样变成确定性求解，并保证在模型内部找到全局最优。 遗传算法依赖随机采样，会随初始化和搜索轨迹收敛到不同的局部最优；穷举枚举配合非线性模型在1020空间估计需要6.3×106到1.3×1011 CPU年，在1050空间估计达到1038到1041 CPU年。 在A-2系列的14肽上，遗传算法在训练集单体空间第29代收敛于10.928、在约4000单体库空间第50代仍未收敛于10.517，动态规划在两个空间分别给出11.576和12.143，且与k无关地找到全局最优。
同一套框架可以同时优化 potency 之外的多个性质，不需要为多目标问题另建流程。 常规定量构效关系流程对多个终点分别输出预测，真正的多目标优化无法写成单一可解问题，只能退回到帕累托前沿或规则过滤。 在样本量最大的E-1系列上，时间切分验证中平均PCC为0.599到0.679，覆盖平均驻留时间、模拟肠液稳定性和模拟胃液稳定性。
启示与展望
这套框架面向含非天然氨基酸的肽先导优化，评估覆盖来自5个专有药物发现项目的11个肽系列，长度14到17，活性以9 − log10(EC50)表示，每个系列的EC50来自同一类实验。适用域定义在子结构层面：候选单体的组成子结构在训练集中出现过时预测有支持。代码已开源，示例数据集取自专利WO2024215820。
线性模型的权重反映统计相关而非因果效应，数据偏倚会让被反复使用的优良单体得分被低估。线性模型没有机制察觉口袋饱和这类边界，训练范围内有利的子结构在外推时会继续获得有利权重，可能高估越来越大或修饰越来越多的单体。作者建议对富含域外片段的单体把分数当作假设生成而非定量结论，并与三维结构建模、化学家判断或验证性实验结合。用非线性单体分数替换线性分数会破坏动态规划的最优性原理，使top-k枚举失去正确性保证，这一方向被列为未来工作。