免疫细胞的染色质开关被逐个定位：caQTL比eQTL多找回4.5%到22.6%的疾病信号
核心概要
在922名供者的347万个外周血单核细胞核上，研究把染色质开放程度当作可遗传的分子性状，在28种免疫细胞类型中定位出243,225个染色质开放数量性状位点（caQTL），其中六成只在单一细胞类型中起作用。与单细胞表达数量性状位点（eQTL）相比，这些位点在16种疾病和44项血液性状的全基因组关联信号上多共定位4.5%到22.6%；把细胞类型、远端窗口和多因果变异模型一起纳入后，炎症性肠病位点有共定位证据的比例从约16%升到约65%。
深度剖析
遗传变异对染色质开放程度的影响现在可以在28种免疫细胞类型中逐一定位，而不必只通过基因表达间接推断。 此前的分子数量性状位点图谱大多来自批量RNA测序的表达数量性状位点，对细胞类型特异的调控效应灵敏度低，许多全基因组关联信号找不到对应的调控效应。 在922名有匹配全基因组测序数据的供者、3,472,552个质控后细胞核上，440,996个峰中有100,483个峰检出至少一个显著关联，共243,225个caQTL，其中60%为细胞类型特异。
染色质开放层面的关联能补上表达层面漏掉的疾病信号，而且补上的部分主要来自细胞类型分辨率和远端调控。 只用表达数量性状位点做共定位时，大量非编码风险位点没有调控解释。 对16种疾病和44项血液性状，caQTL比单独eQTL多共定位4.5%到22.6%的信号；即使把eQTL窗口放宽到±1 Mb，caQTL仍保持平均15.9%的优势，而炎症性肠病位点的共定位比例从约16%升到约65%。
同一套数据还能反过来改进调控网络推断，把遗传变异当作因果锚点来连接峰与基因。 此前的峰–基因连接方法主要依赖共表达或共可及性，不使用遗传变异信息。 在10X PBMC 10K多组学数据上，用caQTL与eQTL的孟德尔随机化结果补充图神经网络推断，在CD14单核细胞中多得到128对转录因子–靶基因关系，增幅22.4%，其中66对落在16种疾病的GWAS位点上。
启示与展望
结果建立在外周血单核细胞、静息状态样本和28种免疫细胞类型的注释粒度上，峰的定义随scATAC-seq平台与峰识别策略变化；作者指出需要把caQTL定位扩展到疾病相关组织，并纳入组蛋白修饰、DNA甲基化和蛋白表达等其它调控层。
作者说明caQTL功效对顺式窗口敏感，窄窗口会漏掉远端效应，而宽窗口需要控制技术噪声；细胞类型注释缺乏金标准，稀有细胞群的分辨受每名供者细胞数限制；caQTL与eQTL之间剩余的共定位差距，作者归因于尚未直接检验的机制，如转录后缓冲。