GENESIS 不再需要对照细胞：仅凭实验条件生成单细胞扰动响应，在 Tahoe-100M 上逼近实验重复的一致性
核心概要
单细胞扰动图谱只覆盖了可能实验组合的一小部分，而现有生成模型需要从实测对照细胞映射到扰动细胞，且缺少判断预测好坏的实验参照。GENESIS 改为直接从细胞系或供体、药物或细胞因子、剂量和实验批次这些条件变量生成单细胞表达分布，用能量分数训练轻量多层感知机，推理时不需要对照细胞。在 Tahoe-100M 的 530 对重复平板上，其 Pearson Δ 为 0.430、实验重复为 0.432，能量距离为 0.158、实验重复为 0.154，两项与实验重复无显著差异；top-100 差异基因重叠为 0.289、实验重复为 0.299，低 3.4%。
深度剖析
预测单细胞扰动响应不再需要以实测对照细胞为起点，模型直接由描述实验条件的变量生成整群细胞的表达谱。 此前的生成方法把问题写成从一组对照细胞到扰动细胞群体的映射，而单细胞测序是破坏性的，对照与扰动来自不同细胞，这种配对在实验中从未被直接观测。 在 Tahoe-100M 的 530 对测量同一条件的平板上，GENESIS 的 Pearson Δ 为 0.430（95% CI 0.381–0.482），实验重复为 0.432（0.378–0.491），p = 0.56；能量距离为 0.158（0.147–0.170），实验重复为 0.154（0.143–0.166），p = 0.36；top-100 差异基因重叠为 0.289（0.263–0.317），实验重复为 0.299（0.271–0.330），p = 8×10⁻⁴，低 3.4%。
模型把每个条件拆成生物背景、扰动和实验重复背景三组变量，每组学一个嵌入向量，与逐细胞独立抽取的噪声拼接后送入多层感知机，输出一个细胞的基因表达谱。 训练目标是能量分数，一种严格适当的评分规则，其总体最优解唯一对应真实分布，因此可以直接从单个观测细胞学习条件分布，不需要配对细胞或固定大小的群体目标。 损失函数另含一个变差函数项，用来复现细胞内基因对之间表达差异的平均幅度，以刻画基因间依赖；重复抽取噪声即可生成任意大小的细胞群体。
在全部留出条件上，GENESIS 在两个图谱上都取得所比较方法中最好的表现，并在只使用约 5% 扰动训练细胞时仍超过用全量数据训练的竞争模型。 Tahoe-100M 上 top-100 差异基因重叠从次优方法 STATE 的平均 30.7 个基因（95% CI 29.7–31.6）升到 GENESIS 的 51.3 个（50.5–52.1），提高 67%；PBMC 细胞因子图谱上从 37.3（34.5–40.2）升到 41.7（38.8–44.6），提高 12%。 使用约 5% 的扰动训练细胞（8950 万中的 460 万）时，相对最强的全量数据竞争者，top-100 差异基因重叠提高约 50%、Pearson Δ 提高 30%（STATE），能量距离降低约 60%（context-mean 基线）。
启示与展望
评估覆盖 Tahoe-100M 小分子图谱与 PBMC 细胞因子图谱，前者用 530 对重复平板建立实验重复参照，后者因每个供体单独上板而只能用分裂半样本参照；预测对象限于训练中出现过的条件变量取值的组合。
GENESIS 只能组合式泛化，完全未见的化合物、细胞系或供体尚不能预测；处理时长、培养基和细胞环境等影响响应的变量在扰动数据集中常未被记录，因而无法显式建模。