Bloom只用30万细胞学脑细胞表征：跨RNA与染色质开放度，线性分类达91%–94%
核心概要
艾伦脑科学研究所与AWS团队发布单细胞多模态模型Bloom，它把基因表达与染色质开放度统一编码为同一种细胞表征，训练细胞数比同类预训练模型少约100倍。在成年小鼠全脑数据上，基于Bloom表征的线性分类器对亚类判别的交叉验证调整平衡准确率为91%（多组学，315个亚类）、94%（scRNA-seq，310个亚类）和94%（snRNA-seq，297个亚类），且模型只见过小鼠多组学数据。
深度剖析
脑细胞的基因表达与染色质开放度现在可以映射到同一个表征空间，同一套细胞嵌入既能由RNA测量得到，也能由开放度测量得到。 此前的单细胞预训练模型多以基因表达为输入，并用任意基因标识或蛋白语言模型嵌入来表示基因，这类表示不直接覆盖非编码区，也常按测量技术而非生物学对应关系在潜空间中分开细胞。 在成年小鼠全脑多组学数据上，基于Bloom嵌入的线性分类器对315个亚类取得91%的交叉验证调整平衡准确率，对1203个超类取得相应结果；同一模型在未参与训练的scRNA-seq（310个亚类）和snRNA-seq（297个亚类）上分别为94%和94%。
每个基因或开放度峰被描述为一段DNA序列、它在染色体上的相对位置以及该细胞中的测量值三部分的组合，因此编码方式不依赖测量模态。 以蛋白嵌入描述基因的做法只适用于蛋白编码基因，无法直接推广到非编码RNA和染色质开放度峰。 特征库覆盖32,129个基因和1,747,701个峰，每个峰取500 bp区间；把Evo 2或AlphaGenome的序列嵌入替换为随机嵌入后分类准确率下降，打乱Evo 2嵌入与特征的对应关系后准确率回落到随机嵌入水平。
训练时对每个细胞随机抽取两个特征视图，一个视图由表达基因、可及峰或两者混合构成，模型同时学习重建查询基因和拉近同一细胞两个视图的嵌入。 单细胞表格数据上，单纯增加同类型细胞数量并未带来明显收益，这与自然语言语料上的规模规律不同。 训练集为292,221个小鼠多组学细胞，按宽亚类上限1,000个细胞平衡；把上限提高到每亚类10,000个细胞或加入单模态RNA数据，下游分类准确率都没有实质提升。
模型第一层注意力给出的基因–峰关联可作为假设来源，同一基因–峰对在不同细胞类型中的注意力强度存在统计显著差异。 此前对基因–峰关系的刻画多依赖数据集层面的共表达或共可及统计。 在Pvalb与L5-ET-CTX两个亚类间，多重检验校正后25%的L5-ET-CTX侧配对和32%的Pvalb侧配对注意力均值差异显著（q<0.05）；Pvalb基因周围30个峰中有15个在Pvalb细胞中受到显著更高的注意力。
启示与展望
已展示的范围是成年小鼠全脑多组学训练数据，以及小鼠多组学、scRNA-seq、snRNA-seq、Patch-seq、衰老数据和人类snRNA-seq、阿尔茨海默病snRNA-seq等评测集上的线性分类、聚类与标签迁移；作者提出该架构还可容纳空间位置、形态、连接与生理等非基因组特征，但未在此评估。
作者明确指出，计算得到的基因–峰关联在实验验证之前不应视为真实解释；序列嵌入带来提升，但具体是哪些序列性质（如转录因子结合基序）起作用尚未确定；在人类阿尔茨海默病数据集上表现落后于部分基线，作者推测可能与人类皮层超类高度相似且连续有关。