单细胞多组学整合换了起点：不再重建分子测量，改从细胞相似关系里分解出共同表征
核心概要
单细胞多组学整合要在只有部分细胞同时测得RNA和染色质可及性的镶嵌设计下，把两类测量放进同一表征。Mosaic Cell Relation Factorization（MCRF）不再重建分子测量，而是先算出细胞之间的相似关系，再把这些关系分解成细胞因子和每种模态各自的权重矩阵，配对细胞在两种模态中共享同一套因子。在scMultiSim模拟数据上，MCRF在原始144个数据集的36个配置中有22个的NMI中位数高于UINMF、28个高于MIDAS，并在多个配置中跨模拟重复的波动更小；但在新增的102个更大数据集上，UINMF和MIDAS在全部24个四重复配置中的ARI中位数都更高。
深度剖析
镶嵌式单细胞多组学整合现在可以绕开对未观测模态的分子测量重建，改为直接对细胞之间的相似关系做分解。 此前UINMF、COBOLT和MIDAS分别以共享与非共享特征的非负矩阵分解、多模态变分自编码器和概率潜变量模型来处理配对与未配对测量，都需要在特征或测量层面建立共同表征。 在原始144个scMultiSim数据集上，按每个固定配置的四个模拟重复取中位数，MCRF的NMI中位数在36个配置中22个高于UINMF、28个高于MIDAS；对应的ARI更高次数分别为7个和15个。
MCRF把每个模态内细胞之间的余弦相似关系当作观测对象，用共享的细胞因子和模态专属矩阵去重建这些关系。 做法是先对RNA计数做每细胞总量归一化到10000再取log1p、对ATAC计数取log1p，然后把每个细胞向量归一化到单位长度以得到余弦相似度，再对六个关系块联合拟合。 配对批次中的细胞在RNA和ATAC重建中共用同一套细胞因子，两种模态各有自己的矩阵描述因子如何产生相似度，每个关系块还带一个截距，损失按各块的均值基线归一化后相加。
在更大的模拟数据集上，MCRF的绝对得分普遍高于原始集合，但相对排名下降。 原始集合中MCRF在部分配置上兼具更高的NMI中位数和更小的四分位距，而更大集合中它的ARI中位数在全部24个四重复配置里都低于UINMF和MIDAS。 在2000细胞、2000基因、离散群体、CIF变异0.1的配置中，MCRF的ARI中位数为0.444、四分位距0.001，UINMF为0.683和0.079，MIDAS为0.667和0.058；同一配置下MCRF的NMI中位数为0.744，低于UINMF的0.800和MIDAS的0.831。
启示与展望
评估范围限于scMultiSim生成的模拟RNA与ATAC数据，共144个原始数据集和102个更大数据集，采用三批次镶嵌设计，其中一批同时含RNA和ATAC、一批仅含ATAC、一批仅含RNA。ARI和NMI衡量的是与模拟群体标签的一致性，不单独衡量批次去除、调控关系恢复或其他生物变异的保留。方法在实验数据上的价值仍需评估。
MCRF在更大集合中的绝对得分普遍高于原始集合，但UINMF和MIDAS在全部24个四重复配置中的ARI中位数都更高，因此绝对提升与相对排名下降同时存在。两个集合在细胞数、特征数和其他模拟条件上同时不同，无法单独归因于细胞数增加。CIF变异从0.1升到0.5时，MCRF的NMI中位数在原始集合18个比较中的17个以及更大集合全部12个比较中下降。基准比较的是完整分析流程，各方法在特征处理、潜维数、邻域构建和聚类算法上不同，且MCRF、UINMF和MIDAS都用参考标签选择NMI最高的分辨率，因此得分描述的是该选择之后的标签一致性。跨模拟重复的四分位距只反映不同模拟数据集之间的波动，不衡量同一数据集上重复初始化的差异。