同一细胞内同时测转录组与三维基因组：scHiR把两套稀疏数据合成一个细胞嵌入
核心概要
同时测序单细胞转录组与三维基因组的技术已经能给出同一细胞的配对数据，但两类数据在噪声、尺度和生物学含义上差异很大，此前通常分开分析，各自学到的低维空间也不对齐。scHiR用两个模态各自的编码器把基因表达与染色质接触矩阵映射到同一个超球面潜空间，再分别重建两种信号。在HiRES、GAGE-seq和LiMCA三种技术产生的配对数据上，联合嵌入的聚类表现与单组学方法相当或更好，并在小鼠主嗅上皮数据上把伪时间与发育阶段的Spearman相关从单组学的0.357和0.205提高到0.517。
深度剖析
配对单细胞转录组与三维基因组数据现在可以进入同一个细胞级嵌入，而不是各自压缩后再拼接。 此前的做法是用scVI、scMGCA、scGNN处理表达谱，用scHiCluster、Fast-Higashi处理染色质接触图，分开分析或直接拼接特征，两个潜空间不一定对齐。 在HiRES、GAGE-seq和LiMCA三种技术产生的五个配对数据集上做k-means聚类，联合嵌入的ARI与NMI与代表性单组学方法相比具有竞争力；在HiRES小鼠胚胎干细胞数据上，联合嵌入的ARI为0.542，高于scVI的0.488、scGNN的0.343、scMGCA的0.244、Fast-Higashi的0.179和scHiCluster的0.150。
模型把每个细胞的表达谱和染色质接触图分别编码，再融合成一个共享潜变量。 表达分支取前2000个高变基因的原始计数送入多层感知机；染色质分支把全基因组接触图按染色体拆成1 Mb分辨率的染色体内矩阵，每条染色体用一个LeNet式卷积编码器处理，再跨染色体取平均。 两路特征拼接后参数化单位超球面上的von Mises–Fisher后验，采样得到共享潜变量；表达侧用零膨胀负二项似然重建，染色质侧用Poisson形式的重建损失，并加入与均匀先验的KL散度和防止均值方向塌缩的正则项。
联合嵌入保留并细化了细胞类型与发育轨迹结构。 单独用染色质数据训练的scHiR(HiC)在多数设置下明显弱于联合嵌入，而联合嵌入与只用表达数据的scHiR(RNA)相当或更好。 在小鼠主嗅上皮数据上用扩散伪时间推断，联合嵌入与发育阶段的Spearman相关为0.517、Kendall's tau为0.398，高于scHiR(RNA)的0.357和0.257，也高于scHiR(HiC)的0.205和0.152；在HiRES小鼠脑数据上，Leiden聚类把七个原始细胞类型分成12个簇。
启示与展望
评估覆盖HiRES、GAGE-seq和LiMCA三种技术产生的配对数据集，包括小鼠脑、小鼠胚胎干细胞、小鼠皮层、人骨髓CD34+细胞、人细胞系和小鼠主嗅上皮；模型目前处理固定分辨率的染色体内接触矩阵。
模型目前聚焦固定分辨率的染色体内接触矩阵，可能限制其对更精细尺度接触和染色体间相互作用的建模；染色质结构与基因表达之间的调控关系仍需额外实验证据来确立。