蛋白与DNA放进同一个语言模型：不用训练就能排出MutH底物偏好，82个候选里6个提升编辑

蛋白–DNA识别特异性现在可以直接从成对序列里学：一个共享编码器把氨基酸和核苷酸放进同一段上下文，DNA的似然由配对的蛋白决定。 此前的蛋白语言模型如ESM-DBP、CLAPE、PDNAPred只强化蛋白一侧的表征，跨分子基础模型LucaOne和OmniBioTE也不在预训练中显式建模配对的分子相互作用。 在2,558对留出测试集上，PDLM-150M-domain的配对分类AUROC为0.940、AUPRC为0.903，最强的独立编码基线ESM2-150M加DNABERT-2为0.823和0.683；优势集中在错配、打乱和随机DNA负样本上，非DNA结合蛋白负样本上各模型相近。

做法是把蛋白和DNA写成一条序列送进同一个Transformer，两种模态各有自己的词表和输出头，并让DNA结合结构域内的残基更容易被掩码。 预训练从ESM2继续，蛋白词表和嵌入继承自ESM2，DNA词表与嵌入随机初始化，掩码语言建模同时作用于两种模态。 预训练语料为从BioLiP2、AptaDB、REBASE和CIS-BP整理去重后的51,329对蛋白–DNA，按蛋白序列划分训练、验证和测试集；域感知掩码用HMMER和Pfam注释，结构域内掩码概率0.30、结构域外0.10、无注释蛋白0.15，DNA掩码保持20%。

同一套条件打分还能零样本给出突变对识别特异性的方向，并据此在实验前缩小候选范围。 mitoBE系统缺少大规模筛选MutH变体的高通量框架，单个变体要单独构建并用位点特异性细胞编辑实验评估。 PDLM-35M-domain对E91A/F94A相对野生型在GATA、GATG、GATT上给出正的伪对数似然变化，GATC几乎不变；随后对E91A/F94A背景下4,123个单替换在16种GANN上下文打分，筛出82个变体，其中6个在GACA位点的平均编辑显著高于E91A/F94A。

已展示的范围是计算评估加MutH的细胞编辑验证：配对分类、ΔΔG回归、TadA跨数据集活性预测与脱靶打分、转录因子基序预测，以及mitoBE体系下GACA位点的变体筛选。读者对象是从事蛋白–DNA识别建模和碱基编辑蛋白工程的研究者。

作者指出PDLM受配对蛋白–DNA数据的规模和多样性限制，这类数据远少于纯蛋白序列且在蛋白家族与实验类型间分布不均，向远缘同源物和未见蛋白家族的泛化仍待确立。模型规模与域感知掩码的收益随任务和模型大小而变，没有单一通用配置；FOXA1的R219S突变所观察到的嘌呤偏好偏移未被模型复现。