LP-184复发胶质母细胞瘤1a期数据发表：推荐剂量已定，联合螺内酯进入1b/2a期
核心概要
Lantern Pharma公布LP-184（zirdafulven）在复发胶质母细胞瘤患者中的1a期数据，并据此确定0.39 mg/kg的扩展推荐剂量。由于单药只有约20%的系统药物预计进入脑肿瘤，脑内浓度难以持续维持在治疗水平，公司计划在1b/2a期试验中把LP-184与可降解DNA修复蛋白ERCC3的螺内酯联用。临床前模型中，螺内酯使LP-184杀伤肿瘤细胞所需浓度降低3至6倍。
深度剖析
LP-184在复发胶质母细胞瘤患者中总体耐受良好，并确定了0.39 mg/kg、每21天周期第1天和第8天静脉给药的扩展推荐剂量。 此前该药在晚期实体瘤中开展的1a期研究共入组63名患者，其中16名是复发胶质母细胞瘤患者，这些患者均接受过手术、放疗和替莫唑胺治疗，既往治疗线数中位为两线。 胶质母细胞瘤患者的安全性与更广泛实体瘤人群一致，没有仅在该人群出现的 adverse event；恶心均为1至2级，严重血小板减少和转氨酶升高不常见，两例3至4级肝酶升高都发生在高于扩展推荐剂量的最高剂量水平。
单药LP-184预计难以在脑肿瘤中长时间维持治疗浓度，因此计划以螺内酯削弱肿瘤的DNA修复来补足脑内暴露。 基于1a期患者数据的药代动力学建模预计，只有约20%的系统药物能到达脑肿瘤，单药在脑肿瘤中的浓度无法持续保持在治疗水平。 在11名接受扩展推荐剂量治疗的患者血浆数据上建模，加入螺内酯后预计瘤内LP-184浓度约为杀死胶质母细胞瘤细胞所需浓度的2至3倍。
螺内酯通过降解转录偶联核苷酸切除修复的核心蛋白ERCC3来增强LP-184的杀伤作用，这一组合构成了计划中1b/2a期试验的给药依据。 LP-184在不同于替莫唑胺和洛莫司汀的位点烷基化DNA，产生的损伤不由MGMT修复，而主要经转录偶联核苷酸切除修复处理；螺内酯可穿过血脑屏障并触发ERCC3降解。 在原位胶质母细胞瘤患者来源异种移植模型中，连续三日给予螺内酯使肿瘤ERCC3降低约80%，而单次或两次给药后为49%至57%；在第三剂后8小时给予LP-184，以cleaved caspase-3衡量的肿瘤细胞死亡约翻倍，且螺内酯未降低肝脏中的ERCC3。
启示与展望
已报告的结果覆盖16名复发胶质母细胞瘤患者的1a期安全性与药代数据，以及患者来源异种移植模型和基于11名患者血浆的药代动力学建模；联合方案的疗效尚待计划中的1b/2a期试验（NCT07431216）评估。
单药未观察到客观影像学缓解；一名MGMT甲基化、首次复发的患者用药六个月后临床和影像稳定超过22个月，其中停药超过17个月，这属于个别观察。瘤内浓度2至3倍和细胞死亡翻倍均来自建模或临床前模型，公司也提示早期观察不保证后续研究结果一致。