神经势能也能做溶质回火：REST2-AMP/MM 无需预设反应坐标，让 chignolin 与 CLN025 从伸展链折回
核心概要
REST2 增强采样此前只用于经典力场和 QM/MM，无法直接搬进以神经网络势能描述溶质的多尺度 ML/MM 模拟。研究者利用 AMP-BMS 哈密顿量可拆成溶质—溶质、溶质—溶剂、溶剂—溶剂三部分的性质，直接缩放前两项能量，在保持溶剂温度不变的前提下做副本交换。在显式溶剂中，该方法让 chignolin 与 CLN025 从伸展构象出发折回 NMR 结构附近，Cα-RMSD 分别稳定在约 0.2–0.3 nm 和约 0.2 nm，且不需要预先指定反应坐标。
深度剖析
多尺度 ML/MM 模拟现在可以套用类似 REST2 的溶质回火增强采样，溶质由神经网络势能描述、环境仍用经典力场，因此不必为每次折叠预设反应坐标。 此前 REST2 类方案只出现在经典力场和 QM/MM 模拟中，反应坐标类增强采样虽已与 ML/MM 结合，却要求事先知道要沿哪个量加偏置。 在丙氨酸二肽上，8 个副本、缩放因子几何分布于 1 到 0.125 的 REST2 方案在 1 ns 内就采到 Ramachandran 图右象限，而 160 ns 的常规 AMP/MM 轨迹要到约 150 ns 才进入该区域。
做法是把神经网络势能算出的溶质内部能量和溶质—溶剂相互作用能量按副本各自的因子直接缩小，溶剂温度保持物理值不变。 经典 REST2 靠缩放溶质电荷、Lennard-Jones 参数和扭转力常数来间接实现这一缩放，而 AMP 模型的多极矩由网络内部预测、没有可缩放的扭转力常数，只能改为缩放能量项本身。 所有 AMP/MM 模拟都使用未再微调的全局 AMP-BMS 模型，体系在 TIP4P-FB 水中溶剂化，副本间每 100 个积分步尝试一次交换，各体系的副本数与缩放区间列在参数表中。
从伸展构象出发的折叠模拟中，CLN025 的 Cα-RMSD 在约 30 ns 后进入约 0.2 nm 的平台，chignolin 在约 20–25 ns 后落到约 0.2–0.3 nm 并在此后保持。 这些折叠过程没有指定反应坐标，折叠态也不需要事先知道，与依赖预设集体变量的做法不同。 两个体系各用 12 个副本、缩放因子在 1 到 0.5 之间线性分布，CLN025 模拟 50 ns、chignolin 模拟 50 ns，折叠后轨迹后 50% 的 NOE 距离大多落在 ±0.1 nm 内。
启示与展望
演示范围限于 BMS25 训练集覆盖的肽类体系：丙氨酸二肽、环五肽、多聚脯氨酸、Trp-cage、chignolin 与 CLN025，均在显式 TIP4P-FB 水中用未微调的 AMP-BMS 模型模拟。
作者明确指出，折叠模拟只说明能从伸展起始结构恢复到实验表征的折叠构象，并未建立平衡折叠布居或折叠—去折叠可逆性；多聚脯氨酸和 Trp-cage 观察到的平台也只是所监测结构量在模拟时长内的稳定，不应解读为完整热力学系综收敛。顺反异构化能垒过高，即使启用增强采样也未在模拟中观察到。