Deep Genomics给siRNA活性预测补上百万碱基上下文：去掉基础模型，性能几乎减半
核心概要
Deep Genomics 的 DeepRNAi 把 siRNA 局部杂交位点与转录本所在基因组区域的长程上下文放进同一个预测模型，后者由 BigRNA、Enigma、REPRESS 等生物基础模型提供，覆盖多达一百万碱基对的序列。在种子介导的敲低预测上，不含基础模型的 DeepRNAi 总体表现与带人工转录本特征的传统随机森林相当；接入基础模型后性能接近翻倍。两个药物发现案例中，模型对远端 3′ UTR 位点给出接近零的活性预测，与 Alnylam 公开的 PLG 实验数据一致。
深度剖析
DeepRNAi 把 siRNA 活性预测从只看局部杂交位点扩展到同时读取转录本所在基因组区域的长程上下文，输出覆盖全转录组的在靶与脱靶效应预测。 只输入局部靶点上下文的模型在部分情形可用，但多数达不到药物发现所需的精度，因为它们缺少转录本稳定性、表达水平、定位、位点位置和细胞状态这类全局因素。 在种子介导的敲低预测上，不含生物基础模型的 DeepRNAi 总体表现与带人工转录本上下文特征的随机森林基线大致相当，接入基础模型后性能接近翻倍。
模型用生物基础模型给出的逐碱基高维嵌入来承载全局上下文，再叠加针对 siRNA 专门生成的数据进行训练。 生物基础模型本身对 siRNA 活性预测用处很小，需要配合为 siRNA 定制的数据才能发挥作用。 Deep Genomics 的 BigRNA、Enigma 和 REPRESS 读取多达一百万碱基对的序列上下文，跨数千个输出预测 DNA 或 RNA 序列在真实细胞中的行为。
在药物发现的实际使用中，长程上下文改变了模型对具体候选分子的判断。 不含基础模型的版本对同样位于远端 3′ UTR 的 siRNA 给出很不一样的预测，而标准生物信息流程会避开覆盖常见变异的区域，却无法计入改变 siRNA 效力的变异效应。 Alnylam 的 PLG 项目中，DeepRNAi 预测靶向注释转录本远端 3′ UTR 的分子在靶效应接近零，该区域位于主要 poly(A) 位点下游、在肝细胞系中表达不佳，其实验数据也显示这些 siRNA 无活性；IRF5 上一个全球等位频率 58% 的常见变异造出近端 poly(A) 信号，产生缺失约 600 bp 远端 3′ UTR 的异构体，带基础模型的版本直接标出覆盖该区域的 siRNA 对大部分人群可能无效。
启示与展望
报道范围限于 Deep Genomics 对 DeepRNAi 的公开描述：模型覆盖全转录组的在靶与脱靶预测，性能对比以种子介导敲低的消融形式呈现，两个案例分别涉及 Alnylam 的 PLG 项目与 IRF5 基因。作者表示具体在研靶点不能披露，并称将很快发布 DeepRNAi 预印本以给出更详细的方法与结果。
性能提升以“接近翻倍”的总体描述给出，未列出具体指标数值；PLG 案例中作者只能推测 Alnylam 当初筛选这些分子的原因；IRF5 案例中变异频率为全球 58%，其影响是否适用于特定人群未作说明；完整方法与结果尚待预印本。