单细胞扰动预测不再只追平均值：scDisentangle把每个细胞的身份留在反事实里
核心概要
单细胞扰动响应预测长期难以稳定超过简单均值基线，且群体平均指标看不出预测是否保留了源细胞身份。scDisentangle把细胞表达拆成已知属性嵌入与一串依次提取的残差因子，推理时只替换属性嵌入、保留细胞特异因子来生成反事实。在干扰素刺激、肝脏感染和未见过的组合遗传扰动基准上，它超过了各自对比的模型与均值基线，并在心肌炎队列中由外周血预测出供体特异的浸润心脏CD8+ T细胞状态。
深度剖析
单细胞扰动响应预测现在可以给出保留源细胞身份的反事实表达谱，而不只是群体平均的扰动位移。 此前的向量算术方法假定扰动效应在所有细胞或预设细胞类型内一致，解耦方法则可能抹掉依赖背景的生物学变异。 在PBMC干扰素刺激与小鼠肝脏感染基准上，scDisentangle在相关性与分布指标上优于scGen、CPA、biolord、scDisInFact及均值基线；在Norman组合CRISPRa扰动基准上，它对比的是CPA、GEARS与match-mean、perturb-mean两个均值基线。
做法是把每个细胞的表达编码成初始隐表示，再拆成属性相关嵌入和16个标量残差因子。 每个后续因子只拟合前面属性与因子尚未解释的残差，因此各因子之间的共享信息在构造上被压低，无需对抗训练或显式独立性惩罚。 生成反事实时替换目标属性的嵌入与类均值基线、固定细胞特异因子再解码；在Kang数据上其因子间互信息低于CPA与scDisInFact。
预测精度不再随扰动响应接近平均扰动效应而系统性升高。 CPA与GEARS的表现与系统变异正相关（r分别为0.40和0.21），即越像平均效应越准。 在128个Norman组合扰动上，scDisentangle的扰动-参考Pearson delta与系统变异无显著关联（r=0.08，P=0.38）。
启示与展望
已展示的范围是带标注属性的单细胞表达数据上的反事实预测：干扰素刺激的PBMC、按空间分区标注的小鼠肝脏感染、Norman组合CRISPRa扰动、免疫检查点抑制剂相关心肌炎的外周血与心脏配对数据，以及覆盖去势-再生周期的小鼠前列腺图谱。读者对象是需要细胞层面和供体层面扰动预测的单细胞研究者；预测在群体层面用相关性、分布和RMSE类指标验证。
肝脏数据中空间分区与批次不能完全分开，分区特异效应应据此解读。前列腺的转变估计依赖L2细胞较少的阶段和RNA速度推断，宜作为关于腔细胞祖细胞扩增时序的假设来读。单细胞RNA测序是破坏性的，逐细胞反事实没有真正匹配的真值，验证停留在群体层面。粗到细的隐结构排序被描述为所训练模型的性质，是否适用于层级更复杂的组织仍待检验。