肽设计不再只写二十个字母：先摆原子再回头查名字，新增残基几分钟接入不用重训
核心概要
肽的逆折叠模型通常在每个位点只输出二十种天然残基的概率，想加入一个非天然残基就得备好该残基的结构数据并把模型整体重训一遍。AtomWeaver 换掉了这一步：它先在固定骨架和靶标蛋白的条件下把侧链当作三维空间里的原子堆出来，最后再拿成型原子云去比对参考残基模板库，读出这是哪种残基。在覆盖十二个蛋白靶标、353 条骨架的 PeptideArena 上，它的表现与只设计二十种残基的方法相当，把候选词汇扩到 300 种残基后仍落在同一区间。
深度剖析
肽设计的输出不再是二十个残基标签上的一个概率，而是三维空间里的一堆原子，残基名字放到最后才定。 ProteinMPNN 及其衍生模型在每个位点只输出二十个标签上的概率分布，把 ProteinMPNN 微调到按给定靶标结合位点设计肽序列的 PeptideMPNN 也是如此；不在这个输出层里的残基，无论多贴合口袋都无法被提出。 在 PeptideArena 的 353 条骨架上针对十二个蛋白靶标做从头肽结合剂设计，设计序列用独立结构预测模型回折、按是否回到预期结合姿态打分，AtomWeaver 与成熟的天然残基方法相当，词汇从 20 种换到 300 种后表现仍在同一区间。
每个侧链原子从第一步就落在离骨架大致是该原子常见距离的一层壳上，并沿着这条侧链在该位点实际伸出的方向排开，埋藏位点朝向受体，暴露位点朝向溶剂。 原子个数和位置一起解：每个原子槽都可以是一个不存在的“幽灵”原子，幽灵流回骨架后消失，所以甘氨酸的零个原子和色氨酸的十个原子由同一套机制表示。 残基身份留到最后才定，方法是将成型的原子云与参考模板库中的残基模板逐条比对；在 3,500 条设计里它用到了 168 种不同的非天然氨基酸，约占可用词汇的 60%，其中四种训练时从未见过。
启示与展望
这套流程的评估范围是计算性的：353 条骨架、十二个蛋白靶标，设计序列经独立结构预测模型回折，按是否回到预期结合姿态判定。立体化学与骨架延长这两类非天然修饰也在 Hirulog-3 与凝血酶的复合物上演示过，D 位点恢复了 69.6%，L 残基误标低于 3%。想扩展词汇有一条明确路径：提供目标残基的参考侧链构象，在 CPU 上几秒钟重拟合读出层，然后就可以设计。
对 Hirulog-3 的整体重设计把 β-高精氨酸换成 β-高色氨酸，用一个天冬酰胺–精氨酸–天冬氨酸基序换取口袋填充接触，并加入一个 D-丙氨酸，回折后基本落回天然姿态；这些被明确表述为结构假设，而不是已验证的类似物。