RNA序列设计改用离散扩散：不靠折叠预言机，也能生成结构匹配且彼此差异大的候选
核心概要
RNA逆折叠长期依赖迭代优化和外部折叠算法打分，生成过程受初始化影响且容易收敛到局部解。该工作把多项式扩散直接定义在核苷酸序列上，用目标二级结构引导去噪，并比较二维接触图投影与一维配对感知两种架构。在同分布测试集上，二维与一维模型的中位归一化RNAforester相似度分别为0.82和0.79，生成序列的多样性接近随机序列水平。
深度剖析
RNA序列设计可以在离散核苷酸空间里直接做生成式建模，而不必把序列先转成连续向量再加高斯噪声。 此前的逆折叠方法多依赖启发式搜索、强化学习或迭代优化，并需要折叠算法在每一步评估候选序列。 在同分布测试集上，二维模型与一维模型的中位归一化RNAforester相似度分别为0.82和0.79，均值分别为0.69和0.70，说明多数目标匹配良好但存在失败样本。
结构引导通过两种方式进入去噪网络：一种把序列嵌入投影成与接触图对齐的二维表示，另一种保持一维序列表示并用配对伙伴信息调制注意力。 多项式扩散用类别转移代替高斯噪声，使扩散过程能直接作用于A、C、G、U四种核苷酸构成的离散字母表。 评估在经CD-HIT-EST筛选、与训练和验证数据序列一致性不超过80%的1148条bpRNA测试序列上进行，结构一致性用MXfold2预测结构与目标的归一化RNAforester相似度衡量。
生成过程不需要外部折叠预言机参与，推理时间随序列长度近似线性增长。 LEARNA和SAMFEO把热力学折叠信息直接嵌入优化循环，其运行时间随序列长度呈非线性增长，原文称这可能反映对目标结构复杂度的依赖。 在50至165个核苷酸的目标结构上，扩散模型的中位单序列耗时随长度近似线性上升，一维架构吞吐最高；由于对比方法主要在CPU上运行而扩散模型在GPU上推理，绝对时间不作等硬件比较。
启示与展望
评估覆盖经序列一致性筛选的bpRNA同分布测试集与专家整理的Eterna100基准，结构一致性以MXfold2预测结构为参照；部分序列完成实验只在一维模型上进行。
在Eterna100上，各扩散模型的中位归一化RNAforester相似度低于LEARNA和SAMFEO；结构信息主要来自训练数据中的序列—结构关联，而非显式热力学目标；随机固定位置可能与目标结构不相容。