Blank Bio发布Ladon：30亿参数RNA基础模型在6项留出临床试验中预测免疫治疗应答
核心概要
Blank Bio发布转录组基础模型Ladon，参数规模30亿，在数百万条RNA-seq样本上以自监督目标预训练，用于从治疗前表达数据预测患者预后与治疗应答。在膀胱癌、肾癌、肺癌和肝癌的6项留出临床试验中，Ladon在免疫治疗应答预测上显著优于包括PD-L1表达在内的全部基线；在POPLAR试验上构建的评分显示出预测性而非仅预后性的特征。
深度剖析
Ladon把转录组基础模型的评测放到整项留出临床试验上，直接检验跨队列泛化，而不是在同一批数据内比较拟合。 此前转录组模型多依赖难以迁移的丰富表达特征，或退回到牺牲模态信息的单基因标志物；基础模型也长期难以胜过差异表达、单基因标志物乃至临床协变量这类简单做法。 在学术免疫治疗队列上微调后，Ladon仅凭治疗前RNA-seq预测6项留出临床试验的应答，覆盖膀胱、肾、肺和肝癌，显著优于全部基线，包括最广泛使用的单基因免疫治疗标志物PD-L1表达，也优于已发表的表达特征。
模型以30亿参数的transformer编码器-解码器承载转录组表示，并用自监督目标让没有结局标签的样本也参与学习。 有结局标签的样本只占极小比例，常规监督训练无法利用其余数据。 预训练覆盖数百万条RNA-seq样本，横跨技术与生物学变异；在TCGA、CPTAC等大型癌症队列和学术数据集上预测应答与预后时，相对标准基线和其他基础模型保持一致的优势。
Ladon在异构体序列层面表示RNA-seq，因此能处理不同组织与测序协议下的异构体使用差异。 多数其他基础模型只在低分辨率的基因层面读取转录组，而液滴单细胞RNA-seq、单核RNA-seq和3'端捕获bulk RNA-seq等协议本身只读出基因水平表达。 在ENCODE4同一供体两个器官位点配对的bulk RNA-seq与snRNA-seq数据上，Ladon从伪bulk的基因水平snRNA-seq重建异构体表达，接近bulk RNA-seq的保真度，并优于取组织参考均值或从最近邻样本插补等基线。
启示与展望
已展示的范围是治疗前bulk RNA-seq上的预后与应答预测、基于外部数据的预测性生物标志物构建、异构体表达超分辨率以及跨测序协议的细胞组成反卷积；POPLAR评分是在随机2期试验上回溯构建的，并非前瞻性验证。
Ladon被描述为bulk转录组基础模型性能的下限，扩大参数、延长训练和扩充数据被列为后续方向；POPLAR上的预测性评分依赖从相关队列借用的数据，报告强调这一信号需不含批次效应，并提到可将框架扩展到单臂试验的合成对照组。