综述指出：iPSC来源皮肤类器官虽能自组装出毛囊与皮脂腺，但尚无研究将其用于Franz扩散池或IVPT的标准化渗透参数测定
核心概要
这篇叙述性综述梳理了透皮给药系统（TDDS）评价体系从1975年前的方法学碎片化、Franz扩散池与IVPT标准化，到RHE、全厚皮肤模型、离体人皮肤及iPSC来源皮肤类器官（SkOs）的演进，指出SkOs可自组装形成分层表皮、真皮样结构、毛囊与皮脂腺并在约4–5个月培养后转录组接近妊娠中期胎儿皮肤，但作者检索未发现将Lee型hiPSC来源SkOs用作Franz扩散池或常规IVPT标准化屏障模型、系统测定累积渗透量、稳态通量、渗透系数或皮肤滞留量的明确研究，因此提出SkOs目前应视为前沿候选模型而非成熟标准平台，并讨论AI、计算机视觉、PBPK与数字孪生可能辅助其质量控制与渗透预测。
FIGURE 1 Overview of the TDDS evaluation framework. Schematic overview of the major components involved in transdermal drug delivery system (TDDS) evaluation, including physicochemical and formulation characterization, in vitro release and skin permeation testing, in vivo pharmacokinetic/ pharmacodynamic assessment, and safety/biocompatibility evaluation. Representative endpoints include appearance and uniformity, drug content consistency, adhesive performance, cumulative release, steady-state flux, lag time, permeability coefficient, skin retention, systemic exposure, and local or systemic safety outcomes. This framework highlights the central position of in vitro skin permeation testing within the broader preclinical evaluation of TDDS.
· 第 2 页深度剖析
综述把TDDS评价的演进归纳为方法学标准化与皮肤模型更新两条并行线索：1975年Franz系统讨论体外经皮吸收数据与人体皮肤的相关性，2004年OECD TG 428规定皮肤来源、屏障完整性、受体液、温度控制、给药条件与质量平衡，USP <1724>把半固体制剂体外性能测试纳入USP-NF，FDA 2014年首个产品特异性指南（阿昔洛韦乳膏）推荐IVPT并于2022年发布ANDA的IVPT草案指南，EMA 2024年通过、2025年4月2日生效的局部产品指南进一步细化供体数量、重复设计、皮肤完整性、表面温度、受体介质与统计接受标准。 把分散的法规与药典节点串成一条从'能否测到渗透'转向'皮肤模型能否忠实代表人皮肤屏障'的叙事主线，并配以表1对RHE、全厚皮肤模型、离体人皮肤与SkOs在组织架构、附属器、给药界面与极性、屏障功能、制备时间、重现性、成本与法规成熟度上的逐项对照。 依据为OECD、USP、FDA、EMA等公开指南与药典文件及Franz 1975等原始文献，属叙述性综述的文献整合，未做定量系统评价或meta分析。
综述指出SkOs在结构上具备传统模型少有的组合：iPSC经BMP4、TGF-β抑制剂与FGF2时序诱导，通过自组织形成表皮—真皮层次及毛囊、皮脂腺等附属器结构；单细胞RNA测序显示其含基底干细胞、棘细胞、颗粒细胞及成纤维细胞、脂肪细胞、胶质细胞等真皮间充质群体；BODIPY染色支持皮脂腺脂质分泌，异种移植显示类器官来源毛囊可在体内自主经历生长期—退行期—休止期循环；真皮细胞表达PAX3、SOX10等颅神经嵴相关标志物，培养约4–5个月的转录组接近妊娠中期人胎儿皮肤；成熟SkOs可限制Lucifer Yellow等水溶性示踪染料渗透，并表达FLG、LOR、IVL等脂质代谢与角质层形成相关基因。 把SkOs的验证证据按细胞图谱、附属器再生与周期、分子特征与发育阶段定位、物理屏障与生化功能四个尺度组织起来，并指出De Henau等的平面化ALI培养可改善毛囊垂直取向、促进屏障相关蛋白成熟与角质层致密化，从而缓解早期囊状SkOs难以局部给药的限制。 主要来自Lee等2020年Nature原始研究、Lee等2022年Nature Protocols、Shafiee等2024年、De Henau等2025年及Sun等2025年等构建与表征研究，属结构表型与分子层面的证据，非TDDS渗透功能验证。
综述明确报告了一个证据缺口：作者检索未发现将Lee型hiPSC来源SkOs用作Franz扩散池或常规IVPT标准化皮肤屏障模型、系统测定累积渗透量、稳态通量、渗透系数或皮肤滞留量的清晰研究；同时未发现直接用SkOs做微针插入、穿刺深度测量、机械稳定性测试或促渗后释放动力学的研究，也未发现用SkOs附属器结构定量附属器通路通量、毛囊储库效应或毛囊介导纳米载体递送的研究。 把'SkOs可用于透皮评价'从常见的前景表述转为可核查的证据边界陈述，并据此提出SkOs当前的角色是疾病建模与潜在替代平台，而非成熟的药学渗透模型。 基于作者对PubMed、Web of Science、Scopus与Google Scholar截至2026年6月的定向检索（非正式系统评价），属阴性检索结果，其强度受检索范围与关键词组合限制。
综述把转化瓶颈归为系统性一组问题：SkOs依赖三维培养中的干细胞自组织，存在批间与批内异质性，同一批次平行样本在尺寸、表皮厚度、毛囊数量、组织极性与成熟度上可不同；Lee等报告iPSC分化为含成熟毛囊与皮脂腺样结构的SkOs通常需超过140天连续培养，而RHE常2–3周可用；Matrigel昂贵且源自肿瘤提取物带来批间成分变异；FDA IVPT草案指南给出的扩散池示例有效给药面积约1.77 cm²，而SkOs有效暴露面积目前处于毫米尺度，其三维架构、组织极性与表面连续性难以匹配常规Franz扩散池或IVPT的皮肤膜装载要求；HipSci项目分析301名健康供体的711株iPSC系发现5%–46%的iPSC表型变异可归因于个体差异，Shafiee等用三株hiPSC系生成SkOs时三株均形成复杂类器官但生成效率不同。 把'标准化不足'拆解为生产与质量控制、经济成本与时间效率、生物成熟度与iPSC系变异及遗传稳定性三类可操作议题，并提出面向TDDS的放行标准应扩展到表皮厚度、角质层成熟度、紧密连接完整性、脂质与神经酰胺谱、附属器密度、组织极性、有效扩散面积与基线屏障功能读数。 时间、面积、变异比例等数字均引自被综述文献与指南（Lee等2020、FDA IVPT草案指南、Kilpinen等2017、Shafiee等2024等），属文献引用而非本综述新测数据。
启示与展望
本文的定位是叙述性与前瞻性综合，适用于希望快速建立TDDS评价模型全景、了解SkOs结构能力边界、以及为模型选型与质控指标设计做准备的读者，包括透皮制剂研发、皮肤模型与器官芯片构建、以及关注非动物方法法规进展的研究与申报人员。其结论适用于'如何评价模型是否具备进入标准IVPT的资格'这一层面，而非给出某一药物或某一配方的渗透数值。文中提出的路径是：先建立可重现的生产与质量控制体系及面向TDDS的放行标准，再推进渗透参数测定，并把SkOs数据与经典IVPT及离体人皮肤数据做相关性比较。
读者仍需留意：本文为定向检索的叙述性综述，未做定量系统评价或meta分析，因此'未发现'类陈述受检索数据库、关键词组合与截止时间（2026年6月）限制。SkOs屏障成熟度与成年离体人皮肤的定量渗透比较、不同SkOs构建方案之间的头对头比较、以及SkOs与皮肤芯片在TDDS评价中的直接比较，文中均指出尚缺。SkOs可能高估药物渗透这一点，文中明确表述为基于屏障生物学的推断而非标准TDDS实验结论。AI与计算机视觉在SkOs质控中的证据多来自肠道、结肠或肿瘤类器官及皮肤成像平台，图像特征能否预测TEER、示踪剂渗透、药物通量、皮肤滞留、脂质组成与紧密连接蛋白表达等屏障功能指标仍待验证；PBPK、逆向机理建模、微针有限元仿真与数字孪生属不同成熟度的技术，文中强调单个PBPK模型或静态机器学习预测器不应直接称为完整数字孪生。此外，本次载入文本为不完整版本，图1至图4仅有题注占位而无图像内容，表1与表2的参考文献列存在空缺，因此涉及图示流程与部分引文归属的细节无法从当前文本核实。