单细胞基因调控模型Muss不再只认训练词表：留出基因与峰也能从DNA序列预测表达
核心概要
单细胞基因调控建模此前分成两条路：序列模型能读DNA调控语法却缺少细胞分辨率，单细胞组学模型把基因和峰当作固定词表里的标记，丢掉了序列本身。Muss用冻结的序列编码器从DNA导出峰和基因表示，再以峰间自注意力和带基因组距离偏置的峰—基因交互把它们连起来，并用峰掩码语言建模加配对scATAC-seq与scRNA-seq训练对齐细胞状态。在四个配对数据集上，它对训练中未出现的基因和峰仍能给出表达预测，留出序列设置下PBMC10K的伪批量PCC为0.684。
深度剖析
单细胞层面的基因调控预测现在可以覆盖任务训练时没见过的基因和峰，而不必把它们先塞进固定词表。 此前的序列模型在基因组窗口内预测功能读出，单细胞组学模型则把峰和基因当作固定词表标记，无法为未见过的调控元件给出基于序列的表示。 在PBMC10K、BMMC、Openproblem和Bone四个配对scATAC–scRNA数据集上，按Borzoi划分留出四分之一基因组区域（含初始5,257个基因中的1,161个），Muss在留出序列设置下PBMC10K的伪批量PCC为0.684，高于AlphaGenome的0.609和scooby的0.533。
峰和基因的表示都直接来自DNA序列，因此两个尺度共享同一个由序列定义的语义空间。 固定词表模型把每个峰当作独立标记，即使两个峰共享序列语法或motif组成也无法体现这种联系。 峰和基因的序列都用冻结的AlphaGenome编码器以128 bp分辨率编码并做平均池化，随后经一层峰间自注意力和两层跨尺度交互块处理，跨注意力以基因组距离的高斯径向基函数偏置并按距离单调衰减加权。
峰掩码语言建模学到的可及性上下文能迁移到表达预测之外的任务。 仅靠冻结序列嵌入不足以刻画细胞特异的染色质状态。 在留出的PBMC169K批次BIO_ddseq_1上做零样本细胞聚类，Muss的ARI为0.5377，高于ChromFound的0.4835和AlphaGenome的0.1032；去掉峰掩码语言建模后ARI降到0.1221。
启示与展望
演示范围限于四个配对scATAC–scRNA数据集上的伪批量与单细胞表达预测、GeneHancer与eQTL或Capture Hi-C支持的增强子—基因连接、motif引导的调控排序，以及留出PBMC169K批次的零样本聚类；增强子—基因评估只覆盖训练时的峰和基因词表。
motif存在并不等于转录因子结合或因果调控，motif引导的排序仍是假设生成性质；不同基线编码基因组位置的方式不同，会影响该比较。峰间精确自注意力的算术开销随峰数呈二次增长，推理比轻量基线慢，单细胞61.18毫秒对ChromFound的5.94毫秒。