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卵巢的年龄可以被宿主改写：老龄卵巢在年轻小鼠体内恢复排卵并产下活仔
核心概要
卵巢衰老不再被当作单向、固定的过程。研究者建立卵巢专用转录组时钟OvaAge，并结合表观遗传与通路甲基化时钟，把老龄卵巢移植进年轻小鼠、把年轻卵巢移植进老龄小鼠，发现卵巢分子年龄随宿主年龄双向偏移，但只偏移一部分。13月龄供体卵巢在年轻宿主体内于17至18月龄时完成足月妊娠并产下活仔，而同样年龄的卵巢留在老龄宿主体内则未能生育。
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卵巢的分子年龄会随宿主的年龄环境双向改变，而不是只沿时间单向推进。老龄卵巢进入年轻宿主后转录组年龄下降，年轻卵巢进入老龄宿主后转录组年龄上升，两个方向的偏移都只走了一部分，移植卵巢与同一动物体内保留的对侧卵巢始终处于不同的分子年龄状态。 此前已知年轻卵巢移植可延长中年小鼠的生殖周期并影响寿命与心脏病理，但宿主年龄能否反过来改变卵巢自身的分子年龄没有被检验过。 单侧原位移植中，同一宿主体内的移植卵巢与对侧内源卵巢直接比较，排除了个体间内分泌差异；双侧移植中老龄卵巢进入年轻宿主与年轻卵巢进入老龄宿主的转录组年龄变化分别为P = 2.6 × 10⁻⁵和P = 0.0017，方向与单侧实验一致。
老龄卵巢仍保留可被年轻宿主释放的生殖潜能。13月龄供体卵巢移植到年轻受体后，在卵巢实际年龄达到17至18个月时支持足月妊娠和活仔出生；反过来，17至18月龄的受体在接受年轻卵巢后也能妊娠并产下活仔。 老龄卵巢在老龄宿主体内未能产生后代，说明限制来自宿主环境而非卵巢本身已完全失去能力。 双侧移植后交配，老龄卵巢在年轻受体中5/7获得活仔，在老龄受体中0/6，Fisher精确检验P = 0.021；年轻卵巢在老龄受体中4/6获得活仔，对照老龄卵巢0/6，P = 0.061。两个异龄组合每只受体的活仔数都低于年轻对年轻组，但高于老龄对老龄组。
卵巢的年龄状态会传播到生殖道以外的器官。供体卵巢年龄改变了受体脑、肝脏和子宫的转录组年龄，其中年轻卵巢降低了老龄受体的脑、肝和子宫转录组年龄，而老龄卵巢只在年轻受体的子宫中引起相反的升高。 此前只有卵巢切除与心血管、认知结局的流行病学关联，以及年轻卵巢移植延长寿命的报道，缺少卵巢年龄直接改变其他器官分子年龄的干预证据。 在老龄受体中，年轻卵巢使脑转录组年龄降低（P = 0.026）、肝脏降低（P = 0.0027）、子宫降低（P = 0.018）；垂体在两个受体年龄组中均无显著变化，说明响应具有组织特异性。
老龄卵巢的炎症与基质区室可以被宿主年龄部分重塑。老龄卵巢在年轻宿主体内干扰素、IL6-JAK-STAT3、TNFα-NF-κB等炎症通路表达下降，氧化磷酸化、线粒体翻译和脂肪酸代谢上升；老龄卵巢基质中富含多核巨细胞的区域转录组年龄高于周围基质，其相关基因随宿主年龄反向变化。 此前多核巨细胞被描述为老龄卵巢基质的标志，但未检验这些区域的分子特征是否随宿主年龄改变。 激光捕获的多核巨细胞富集区、巨噬细胞和基质三类样本转录组可区分（PERMANOVA P = 5 × 10⁻⁴），OvaAge在多核巨细胞富集区高于基质（P = 3.7 × 10⁻⁴）；小鼠多核巨细胞特征映射到人卵巢单核数据后，识别出的巨噬细胞亚群预测转录组年龄高于同一供体的其他巨噬细胞（P = 0.02）和基质细胞（P = 0.0012）。
这项工作在小鼠中完成，供体与受体为同一近交系，移植卵巢来源的后代是通过移除宿主双侧卵巢推断而非基因确认。分子测量覆盖转录组、DNA甲基化、通路甲基化时钟、血浆代谢组和MALDI空间代谢成像，生殖结局来自双侧移植后的交配、妊娠与活仔记录。适用读者是研究生殖衰老、器官间通讯和衰老时钟的研究人员；若要判断某个具体信号是否介导这些效应，需要能区分细胞类型内部调控与细胞组成变化的细胞类型分辨时钟。
所有分子测量都在整块组织上进行，估计年龄的变化同时包含细胞内部调控与细胞组成改变，移植后还可能有宿主来源的免疫、血管和基质细胞进入移植物。异时共生中老龄伙伴的卵巢未出现移植到年轻宿主时那样的转录组年轻化，作者指出两组实验在动物年龄、手术方式和取材时间上不同，因此这一差异不能只归因于全身暴露方式。老龄受体接受年轻卵巢后的活仔数仍低于年轻对照组，功能恢复并不完全。