中国在体内CAR-T试验中占据主导，而一项胰腺癌研究揭示肝脏如何用丝氨酸喂养转移灶

外部报道指出，中国已成为体内CAR-T细胞疗法的开发与试验热点：在140种处于动物和人体测试阶段的体内CAR-T药物中，82%由中国团队开发，而大部分基础性、临床前工作由美国和德国的研究组完成。 报道把这一格局归因于中国的人口规模、快速监管通道与资源投入，并引用研究者观点称，名为研究者发起试验（IIT）的快速通道允许在不受国家药品监管机构监督的情况下快速在人体中测试新疗法并产生早期临床证据，这可能是中国细胞与基因治疗增长的主要驱动力。 依据为波士顿咨询公司John Wu等人上月发表的分析，以及悉尼Westmead医学研究所Emily Blyth、山东肿瘤医院与研究所Xiaoyuan Chen等研究者的评论；报道同时给出早期人体结果：首个体内CAR-T治疗自身免疫病的试验中，5名难治性狼疮患者在治疗后3个月症状改善且无严重副作用，本月中国研究者报告16名自身免疫病患者的症状在体内CAR-T治疗后改善。

同一证据包中的《自然》研究提出并验证了一条肿瘤–肝细胞代谢串扰轴：缺乏PHGDH、依赖外源丝氨酸（exSer）的胰腺导管腺癌（PDAC）细胞通过CXCL5–CXCR2信号激活肝细胞的PI3K–AKT通路，使FOXO3A滞留于胞质、解除对PHGDH转录的抑制，从而增加肝细胞的丝氨酸合成。 此前已知exSer依赖的PDAC在原发灶依靠神经–肿瘤代谢串扰获取丝氨酸，而肝转移灶如何适应不同微环境尚不清楚；该研究显示丝氨酸获取具有器官依赖性——肝转移灶未见明显神经支配增加，而是转向CXCL5相关的肝细胞依赖型供给程序。 研究在32例人PDAC肝转移快速尸检样本中发现10例（31.3%）肿瘤细胞PHGDH阴性，且邻近肝细胞PHGDH强表达；在小鼠中通过肝细胞特异性Phgdh或Cxcr2敲除、Cxcl5敲除、13C6-葡萄糖示踪、ChIP–qPCR与FOXO3A(AAA)非磷酸化突变体等多种手段相互印证。

该研究显示，阻断这条轴可减轻肝转移负担并延长生存：在丝氨酸/甘氨酸缺乏（−SG）饮食下，肝细胞特异性Phgdh或Cxcr2缺失、或肿瘤细胞Cxcl5缺失，均显著降低exSer依赖PDAC的肝转移负荷；CXCR2抑制剂SB225002与−SG饮食联用可减少转移面积并延长荷瘤小鼠生存。 研究进一步在自发转移模型中验证：原位植入后3周切除原发瘤，CXCR2抑制在植入后2天或2周给药均可减少sgPhgdh细胞的肝转移，但对原发瘤生长无影响，提示该策略定位于肝转移灶而非原发灶。 结论基于多组小鼠实验（如肝重与MetFinder定量肿瘤面积、生存曲线、原发瘤切除后复发模型），并指出CXCR1/2抑制剂SX-682已进入PDAC临床测试（NCT04477343），−SG饮食的安全性与可行性已在I期试验中展示。

该研究为PHGDH缺陷、依赖外源丝氨酸的PDAC亚型提供了肝转移定向策略的临床前依据，适用于围手术期或原发瘤切除后以抑制肝转移复发为目标的场景，并提示可用PHGDH免疫染色（切除标本或术前EUS-FNA活检）筛选可能获益的患者。报道层面，这一格局对关注细胞与基因治疗研发、监管路径与中美欧合作的研究者、企业与政策制定者具有参考价值，因为国际团队与中国合作开发体内CAR-T的兴趣正在上升。

研究作者指出，人源分析使用快速尸检标本，反映终末期疾病，肿瘤丝氨酸需求与肝细胞供给可能被进食减少和恶病质相关的循环丝氨酸下降所放大，早期定植阶段的微环境以及原发瘤与肝转移之间PHGDH状态的一致性仍需单独研究；PDAC细胞中CXCL5的诱导机制与肝细胞丝氨酸外排机制尚未明确；肝细胞来源丝氨酸在人类疾病中的贡献程度、以及在标准饮食条件下该依赖性是否更强仍不清楚，若后者成立，限丝氨酸饮食在患者中可能并非必需。此外，CXCR2抑制并非肝细胞特异，其抗转移效应不能完全归因于肝细胞CXCR2阻断，与系统性PHGDH抑制相比是否具有治疗优势仍待直接比较。报道方面，体内CAR-T的早期人体数据样本量有限，开发者仍需提供持久获益并克服ex vivo CAR-T中报告过的毒性副作用，才能获得广泛使用的监管批准。