人类蛋白组里筛mRNA递送支架：DeepDelivery提名512个候选，15个里12个能成粒并递送
核心概要
DeepDelivery把人类蛋白组当作mRNA递送支架的候选库来筛：先用病毒衣壳蛋白数据训练深度学习模型，再以双模型交叉过滤，从109,375条人类序列中提名512个候选。实验测试15个候选，12个形成包裹mRNA的颗粒并完成功能性递送；其中RTL8B在HEK293T报告细胞上的转导效率为73.2%，高于作为参照的Arc（56.5%）、PEG10（53.1%）和PNMA2（67.4%）。这些结果支持把人类自身蛋白作为可模块化改造的递送支架来源，但免疫原性与体内行为尚未评估。
深度剖析
mRNA递送支架的候选来源从少数已知的病毒衣壳或逆转录元件衍生蛋白，扩展到人类蛋白组中此前未被认为能自组装的一批蛋白。 此前的系统发现受限于同源比对，偏向逆转录元件来源的基因，容易漏掉组装结构域分化或隐蔽的蛋白；已报道的人类衣壳样蛋白数量有限，PEG10是罕见的功能实例。 在109,375条长度100至1024个氨基酸的人类序列上，两个模型同时判阳的候选为512个，占所筛蛋白组的0.47%；已报道的Arc与PEG10被这一双模型流程召回。
被提名的候选在细胞里确实能组装成颗粒并递送mRNA，而不只是模型打分高。 模型预测与实验功能之间需要一次直接检验，因为预测分数本身不说明颗粒能否形成、货物能否进入受体细胞。 18个候选蛋白（含阳性对照）中15个在负染电镜下形成规则的衣壳样结构，这15个都通过Cre-loxP报告系统触发了EGFP表达；RTL8B的转导效率为73.2%，Arc为56.5%，PEG10为53.1%，PNMA2为67.4%。
模型给出的结构域重要性可以反过来指导工程改造，把中等效率的支架改得更好。 TRIM25的预测分数高，但递送效率只有41.3%，预测与实测之间存在落差。 按层间相关性传播（把网络输出逐层回传到每个氨基酸，得到各残基对判定的贡献）定位到RBCC结构域后，删去B30.2/SPRY结构域的TRIM25-RCD变体在HEK293T上把转导效率从全长TRIM25的37.8%提高到65.4%，提高27.6个百分点。
启示与展望
已展示的范围是：在HEK293T与HepG2两种报告细胞系中，经PLCD-P6-MS2模块化框架装配的候选支架能形成颗粒并递送Cre-NLS mRNA；免疫评估限于THP-1巨噬细胞和人外周血来源未成熟树突状细胞的体外指标。原文明确指出，药代动力学、生物分布、组织趋向性、重复给药与免疫反应都需要体内研究才能评估。
作者把免疫反应分析定位为初步：更广的原代免疫细胞谱、浆细胞样树突细胞实验、重复给药与体内评估都尚未完成。支架表现也不能由单一读出推断，产量、货物装载、回收率、颗粒剂量与细胞类型都会影响表观递送活性。三个假阳性候选（RTL8C、PGBD1、RN186）说明模型对某些自组装决定因素仍有局限，作者建议后续模型整合局部序列、整体结构域组织与组装相容的结构特征。