稀疏反应数据不再靠猜：主动学习补实验，几何图网络在未见底物上全部命中硼化位点
核心概要
药物化学的后期官能团化长期受制于反应数据稀缺，尤其难以预测多个相似C–H键中哪一个会被硼化。罗氏与ETH团队用XGBoost集成模型驱动的主动学习，从22,253个候选分子中分三轮挑出50个未报道底物做高通量实验，把C–H硼化数据扩到6,865条反应、568个底物。随后训练的几何图神经网络在随机、Butina聚类和Bemis–Murcko骨架三种划分上多数情况下优于XGBoost，并在10个含N-杂芳基的未见底物上前瞻验证中把最可能的预测位点全部对上实验。
深度剖析
反应预测的训练数据不再只来自文献整理，而是由模型主动挑选实验来生成。 此前的主动学习多用于从回顾性筛选数据中快速找出高分分子，反应优化需要覆盖整个反应景观并带原子级标注，这一潜力基本未被利用。 在初始518个底物的C–H硼化数据上，XGBoost集成在十个随机种子和超参数配置下的平均MCC、平衡准确率和F1最高，期望校准误差也最优，因而被选为主动学习的选择器。
三轮前瞻实验把候选池中的分子变成可训练的反应记录。 初始数据集只有626个区域选择性分子和2,044条高通量反应数据，覆盖518个底物。 三轮共测试约96种反应配置、50个此前未报道的底物，新增4,821条反应，合并后达到6,865条反应、568个独特底物；打分整个22,253分子池约需0.1秒。
几何图神经网络在分布外划分上比指纹模型更稳。 仅用ECFP4指纹的XGBoost在所有划分上表现都差，说明反应条件必须进入模型。 在最后一轮主动学习的骨架划分上，图神经网络的MCC均值在0.43到0.50之间，而加入类别与数值条件的最佳XGBoost为0.35±0.12。
区域选择性可以按原子逐个预测，并直接用于虚拟库设计。 此前对带多个相似活性C–H键的药物样分子预测硼化位置十分困难。 选定的EquiformerV2配合坐标去噪在10个未报道底物上，最可能的预测位点与实验观察位点全部一致，其中化合物2和3的置信度为0.98和0.83。
启示与展望
已展示的范围是铱催化C–H硼化：6,865条反应、568个底物，以及10个含N-杂芳基等基序的未见底物的前瞻验证；同一模型组还在13,490条反应、80个杂环底物的Minisci C–H烷基化上做了基准比较。读者对象是从事反应预测与后期官能团化的计算化学和药物化学研究者。
主动学习的选择目标是与区域选择性间接耦合的二元反应可行性，因为区域选择性标注必须先有成功的硼化与放大表征；作者把同时针对可行性与区域选择性不确定性的多任务选择器留作未来工作。作者也指出，在其实验数据规模下高斯过程和深度集成同样可计算，选XGBoost是偏向简单与校准的取舍，而非普遍最优；EquiformerV2在最复杂结构上准确率下降，且预测概率未按产率校准。