TCR与pMHC结合预测不再拼装复合物：只折两个单体，排名稳定性高出26%到85%
核心概要
TCR–pMHC结合预测不再依赖对接后的复合物结构。此前结构类方法先共折叠出复合物，再从界面接触推断结合，而对接位置误差会改变进入模型的残基和接触。EMBER把TCR与pMHC各自折叠成单体，编码为对刚体运动不变的残基图，只在CDR3与肽段之间用双向注意力比较。在四个折叠工具、表位不重叠的五折评估中，它在全部指标上居首，跨工具排名一致性比结构类基线高26%到85%。
深度剖析
TCR–pMHC结合预测可以不做复合物对接：受体和抗原各自折叠成单体，结合分数由两张残基图的比较给出，两个分子之间的相对位置不进入计算。 此前的结构类预测器先把两个分子共折叠或对接成同一装配体，再从预测界面上的残基接触、几何特征或结构图推断结合，界面通常按8到14埃的距离截断选取。 在49个I类TCR–pMHC晶体结构上测试六个共折叠工具，除Boltz-2外，5埃接触Jaccard中位数为0.188到0.459，受体Cα RMSD中位数为5.87到8.09埃；Boltz-2的0.833在训练截止后发布的10个靶点上降到0.155。
两个分子只在CDR3环与肽段之间交换信息，这两组残基由序列注释确定，不由预测几何决定，因此对接误差无法改变进入模型的残基集合。 按距离截断选界面的做法里，位置误差不仅扰动坐标，还会改变哪些残基和分子间接触出现在输入图中。 每个残基以Cα坐标、37维局部几何描述子和冻结的ESM-C嵌入表示，边连接30个最近邻并携带距离与残基身份编码的生化兼容项；共享编码器逐层重建邻域，接触头不接受坐标参数。
单体折叠可以复用，预处理量从按候选对计数的复合物预测降为按单体计数。 复合物类预测器需要为每个候选对生成一次复合物结构，计算量随受体数与靶点数之积增长。 在21,477个TCR、353个pMHC、45,909个候选对的评估集上，用tFold-TCR折叠全部单体耗4.2 GPU时，同一集合按复合物折叠耗80.7 GPU时，论文报告最高19.4倍节省。
启示与展望
评估覆盖四个公开数据集、343个表位、45,909个候选对，采用五个表位不重叠折与三个种子，并在tFold-TCR、ESMFold2、TCRmodel2、Boltz-2四种工具生成的结构上分别重训全部方法。释放模型的编码器只接收TCR β链，α链虽在缓存图中但不进入编码器；把α链加回会损失8.6%的micro-AUPRC余量。预处理计时在单张A100-SXM4-80GB上完成，每格为一次测量而非重复平均。
作者指出，共折叠工具的界面置信度本身能区分真结合与诱饵，Cohen's d为0.20到0.60，但没有任何读取复合物的方法把这一证据转化为判别力。把复合物喂给EMBER反而使micro-AUPRC余量下降12.3%，比完全去掉结构损失的11.1%更多。采样无法消除对接偏差：五个工具各折20次的方向一致性γ为0.84到0.992，等权平均只把位移改变−2.5%到+6.7%。预处理节省是固定候选集上的常数倍，而非计算范式的改变；TCRmodel2有45%到48%的时间花在推理之外，Boltz-2的计时不含多序列比对。