抗冻肽不再只从已知模板改：87,305条候选里挖出串联重复序列，多个短肽抑冰效果达到或超过文献参照
核心概要
抗冻肽发现长期受限于候选序列多样性不足、依赖已知蛋白骨架。AFPFusionLM把序列与结构感知表示融合，在独立参照集上取得0.937的AUROC和0.957的AUPRC；配合LoRA适配的生成模型与多模型共识筛选，从UniProt、冰川宏基因组和生成序列中保留87,305条候选蛋白记录，并在多个候选簇中发现周期性串联重复结构。据此选出的重复相关家族短肽在冰重结晶抑制实验中，多个成员达到或超过同批次文献参照肽的抑冰水平。
深度剖析
抗冻肽的候选来源从围绕已知抗冻蛋白、保守冰结合基序或结构模板做截短与替换，扩展到公共蛋白库、极地宏基因组和生成序列三条互补来源的统一筛选。 常规路线只能在局部序列邻域内精确设计，难以覆盖天然蛋白的广泛多样性，多序列资源的协同探索也有限。 三模型共识筛选后保留87,305条候选蛋白记录，其中UniProt 16,746条、冰川宏基因组38,611条、生成模型31,948条，分别占19.2%、44.2%和36.6%。
筛选所依据的预测器把蛋白序列表示与结构感知表示合在一起判断一条序列是否具有抗冻相关性质。 单模态模型各自给出判断，融合后准确率高于任一单模态。 在独立金标准测试集上，AFPFusionLM的AUROC为0.937、AUPRC为0.957，高于AFP-LSE的0.924和0.938以及PLM-ICE的0.904和0.917；融合把准确率从ESM2的0.861和SaProt的0.868提高到0.907。
生成模型在只更新少量参数的情况下学会抗冻相关序列分布，为候选集合补充了天然数据库中不存在的序列。 冻结主干或软提示的适配方式在序列建模上偏差更大，全量微调则需更新整个主干。 LoRA把验证集与内部测试集每残基负对数似然降到2.17和2.12，接近全量微调的2.18和2.12，而可训练参数约1,180万，约为全量微调可训练参数量的1.5%。
大规模序列比较把分散在单个蛋白中的局部重复，呈现为跨多个候选簇反复出现的周期性序列架构，并据此组织出可实验检验的短肽家族。 此前对结构—功能关系的描述主要停留在特定分子骨架及其邻近序列空间。 在完成的冰重结晶抑制筛选中，17个非对照候选肽里有6个的相对冰晶面积不高于同批次文献参照肽的61.35%；其中一个重复相关家族的6个候选中有5个达到该水平，家族中位相对冰晶面积为55.88%，另有一个代表性候选为30.26%，相对PBS降低69.74%。
启示与展望
已展示的范围是计算筛选加实验验证：预测器在随机划分、同源分离十折和独立金标准测试集上评估，候选来自UniProt、冰川宏基因组与生成序列，功能证据来自冰重结晶抑制测定、50纳秒冰—水分子动力学模拟以及含代表性肽配方的细胞实验。
冰重结晶抑制与界面模拟按描述性方式比较，未做组间显著性检验；模拟中的水分子与同一轨迹的帧被视为对应测量的子样本；生成序列的新颖性以指定参考集合和序列一致性阈值为准。