FAERS 中 2907 份儿童白血病甲氨蝶呤报告显示：神经系统疾病信号最强，发热性中性粒细胞减少报告最多，72.1% 的可评估起病报告集中在 30 天内
核心概要
该研究从 FAERS 数据库（2018 年第一季度至 2025 年第一季度）提取 2907 份以甲氨蝶呤为主要可疑药物、用于儿童白血病治疗的药物不良事件报告，用 ROR、PRR、BCPNN、MGPS 四种不相称性方法检测信号并按性别、五个年龄组分层，同时用 Weibull 分布拟合起病时间，结果发现神经系统疾病在 SOC 层面报告数最多（1691 例，ROR 2.87，95% CI 2.69–3.05），PT 层面发热性中性粒细胞减少报告最多（446 例）、其次为神经毒性（238 例）和黏膜炎症（170 例），男性报告中意识模糊状态、脱水、鼻出血的不相称性更高，六个 PT 在全部五个年龄组均被检出，944 份可评估起病报告中 681 份（72.
深度剖析
研究报告了儿童白血病甲氨蝶呤相关不良事件在 SOC 与 PT 两个层面的不相称性信号谱：26 个 SOC 中有 7 个满足判定标准，其中神经系统疾病报告数最多（1691 例，ROR 2.87，95% CI 2.69–3.05，PRR 2.53，χ² 1126.79，IC025 0.92）；1280 个 PT 中 274 个为有效信号，对应 15 个 SOC，发热性中性粒细胞减少（446 例，ROR 1.44，95% CI 1.29–1.6，χ² 44.27，IC025 0.25）、神经毒性（238 例）、黏膜炎症（170 例）报告最多。 作者称这是首次对儿童白血病甲氨蝶呤治疗相关不良事件全谱进行系统刻画，并把 SOC 与 PT 两级信号、性别分层、年龄分层和起病时间放在同一 FAERS 分析框架内呈现。 基于 2018 年第一季度至 2025 年第一季度 FAERS 的 2907 份报告，要求同时满足报告数≥3、ROR 95% CI 下限>1、PRR≥2、χ²≥4、IC025>0、EBGM05>2 且 a>0 才判定为信号；作者明确说明信号强度反映的是报告不相称性，而非发病率或因果。
性别分层检出 149 个性别相关信号，其中 12 个 PT 在不同性别亚组显示潜在信号：男性意识模糊状态 40 例对女性 9 例（ROR 2.79，95% CI 1.35–5.76）、脱水 20 例对 1 例（ROR 12.55，95% CI 1.68–93.56）、鼻出血 20 例对 2 例（ROR 6.27，95% CI 1.47–26.86）。 把性别差异从总体描述推进到具体 PT 层面的报告不相称性比较，并给出男性报告更集中的三个具体事件。 报告数较小（脱水、鼻出血男性各 20 例），置信区间很宽（如脱水 1.68–93.56）；作者强调 FAERS 缺少性别特异暴露分母，这些差异只描述数据库内的报告不相称性，不能解读为男性发病率更高、临床风险更大或生物学易感性更强。
年龄分层显示各年龄组首位 PT 不同：婴儿（<1 岁）与青少年（11–17 岁）为神经毒性，幼儿（1–3 岁）与学龄儿童（7–10 岁）为发热性中性粒细胞减少，学龄前儿童（4–6 岁）为黏膜炎症；五个年龄组分别对应 21、77、94、101、139 个 PT，神经毒性、脑白质病、黏膜炎症、多种药物毒性、药物清除率下降、药物水平升高这 6 个 PT 在全部五个年龄层均被检出。 以五个年龄层交叉分析给出跨年龄共有信号与年龄特异首位信号，补充了既往多按整体人群报告的空白。 为描述性分层结果；作者指出差异可能反映甲氨蝶呤暴露、白血病亚型、危险度分层、治疗阶段或强度、支持治疗、合并用药或报告行为的不均衡，而非真实的年龄相关发病率或易感性差异。
起病时间分析纳入 944 份可评估报告（占 2907 份的 32.5%），681 份（72.1%）发生在 0–30 天内，中位起病时间 11 天（4–50 天），Weibull 拟合形状参数 β 为 0.55（95% CI 0.53–0.56），整个置信区间低于 1，呈早期报告模式。 把时间维度量化为中位起病天数与 Weibull 形状参数，并明确将其界定为报告时间分布而非因果风险窗口。 仅 32.5% 的报告具备可评估起病日期；作者说明 30 天后报告减少可能受治疗阶段转换、随访时长、报告行为和合并治疗影响，不能解读为风险随时间下降。
启示与展望
该研究界定的适用范围是儿童白血病（0–17 岁）中以甲氨蝶呤为主要可疑药物的 FAERS 自发报告，时间跨度为 2018 年第一季度至 2025 年第一季度。它能为临床医生和药物警戒人员提供监测方向：在儿童使用甲氨蝶呤期间关注肝胆、胃肠、神经、精神、皮肤及皮下组织、肾脏及泌尿、眼部等 SOC 相关事件，尤其关注神经系统事件，并留意发热性中性粒细胞减少、神经毒性、黏膜炎症，以及男性报告中的意识模糊状态、脱水、鼻出血。作者指出，性别、年龄和时间特异性的监测应遵循既有临床方案，并在前瞻性研究中评估，而不是直接从 FAERS 亚组比例推断。
作者列出的开放问题包括：FAERS 不提供暴露人数、人时、治疗时长或代表性抽样框，因此报告比例和不相称性指标不能用于估计发病率、频率、绝对风险或比较性临床风险；儿童白血病被作为单一队列分析，甲氨蝶呤剂量、给药途径、方案、累积暴露、治疗强度、支持治疗和合并用药随亚型、危险度分层及诱导、巩固、维持阶段而变化，这些变量在 FAERS 中缺失或报告不全而无法控制；合并用药未被系统评估，发热性中性粒细胞减少、黏膜炎、神经毒性和肝毒性等事件可能反映白血病本身、多药化疗、支持治疗药物、感染或相互作用，而非甲氨蝶呤单独作用；随访有限，难以评估迟发或慢性毒性；缺少甲氨蝶呤定量浓度与采样时间，无法评估血药浓度与特定不良事件的关系；给药频率、给药次数、周期数和累积暴露无法可靠评估，因此 0–30 天的报告模式不能归因于特定给药方案或重复暴露。此外，本次载入的文本为不完整版本，图 1 至图 5 及补充表 S1、S2、S3、S4 的具体内容未包含在正文中，因此无法核对图中各 PT 的完整数值与补充表细节，这是阅读时需要留意的信息缺口。