阿尔茨海默病研究多了一种人源巨噬细胞：19天分化，TREM2信号强于常用小胶质细胞

人诱导多能干细胞（iPSC）现在可以在19天内被引导成一群纯度超过90% CD45⁺CD11b⁺的巨噬细胞样细胞，研究者称之为iMac。 此前的iPSC来源小胶质细胞（iMGL）方案需要多步细胞因子组合和更长的成熟期，或需要转导多个转录因子，这些步骤会引入批次差异并让基因操作变难。 在三个iPSC供体细胞系（WTC11、KOLF2.1J、ID1）上，iMac的纯度、活力和重复性与iMGL相当，而分化时间约为后者的一半。

iMac在转录组上更接近脑内巨噬细胞，并富集与疾病相关小胶质细胞（DAM）和脂质相关巨噬细胞（LAM）相关的清除程序。 与同一实验室平行培养的iMGL相比，iMac上调清道夫受体F13A1、MRC1、CD36、CD163，下调稳态小胶质基因CX3CR1、P2RY12、CST3，并下调MHC II类基因。 对三个WTC11克隆的批量RNA测序显示，iMac与已发表的人脑、肝、肺和动脉粥样硬化斑块巨噬细胞数据比较时最接近中枢神经系统巨噬细胞；在成熟模型比较中，iMac与iPSC来源巨噬细胞和单核细胞来源巨噬细胞最相似，与永生化THP-1、HMC3以及转录因子驱动的iMGL差异最大。

iMac对多种底物的吞噬摄取和溶酶体质量都高于iMGL，并且对TREM2刺激的下游信号反应更强。 此前要在iMGL中诱导DAM样状态，通常需要暴露于凋亡神经元等底物、过表达转录因子或构建敲除细胞系。 24小时流式检测中，iMac的羧化乳胶微球阳性细胞比例为39.2%对24.6%；活细胞成像显示Aβ 1-42的24小时曲线下面积是iMGL的7.9倍、Aβ 1-40为4.9倍、酵母聚糖为1.6倍；LysoTracker测得的溶酶体质量为3.9倍；抗体交联TREM2后，iMac的磷酸化PLCγ2诱导倍数比iMGL高8.15倍。

这套方案面向需要在人源细胞中研究吞噬清除和AD风险基因的研究者，适用于体外单培养和批量读出。iMac在无脑实质信号（如TGF-β和IL-34）的条件下成熟，因此其状态由培养条件塑造，而非由特定组织环境塑造；它与BAM和DAM共享关键特征，但这种相似是部分的。作者提出后续可重新引入特定环境因子，检验能否把iMac定向到不同的组织驻留巨噬细胞亚群，也可将其放入共培养、类器官或体内异种移植等更复杂系统。

作者指出，所有转录组分析均为批量RNA测序，iMac培养物内部的细胞异质性尚未刻画，需要单细胞方法判断BAM和DAM相关特征来自均一群体还是不同亚群。吞噬表型只用有限几种底物表征，髓鞘和凋亡细胞等材料尚待测试。基因可操作性目前只在一个靶基因MEF2C上展示，是否适合池化CRISPR筛选仍未确定。此外，iMac与任何单一BAM亚群都不完全重合，LYVE1表达在样本间低且无差异。