AlphaGenome 2 把预测单位缩到单个细胞：在免疫细胞图谱上找回的因果变异接近翻倍
核心概要
AlphaGenome 2 把 DNA 变异效应的预测单位从整块组织的平均值缩小到具体细胞类型与细胞状态，模型改为以目标生物学条件为输入的条件模型。在覆盖 28 种原代免疫细胞类型的 TenK10K 单细胞图谱上，它识别出的因果变异比例为 30%，原版 AlphaGenome 经单细胞数据微调后为 16%，方向性基因效应为 43% 对 23%。模型在超过 1.07 亿个单细胞谱、68 种组织的数据上训练，可通过 API 用于非商业研究。
深度剖析
DNA 变异效应的预测单位从整块组织的平均值缩小到单个细胞类型和细胞状态，研究者因此能看到只在特定细胞里起作用的调控变异。 上一代 AlphaGenome 从一段百万字母的 DNA 序列出发，一次性并行输出数千个实验和多种组织的预测，这种并行做法摊薄了模型容量，难以分辨亲缘很近的细胞类型之间的细微差别。 在 TenK10K 这套覆盖 28 种原代免疫细胞类型的单细胞图谱上，AlphaGenome 2 识别出的因果变异比例为 30%，原版 AlphaGenome 经单细胞数据微调后为 16%；方向性基因效应为 43% 对 23%。
模型把细胞类型当作输入条件，而不是让所有细胞共用一套并行输出，因此同一段 DNA 在不同细胞里被读取的差异可以被单独学出来。 条件模型在架构的每个阶段都同时接收百万字母的 DNA 序列和一个目标生物学条件，该条件可以是组织、细胞类型或细胞状态，来自参考目录或由细胞编码器从研究者自己的单细胞实验即时生成。 训练数据包括人和小鼠的 bulk 与单细胞数据，合计超过 1.07 亿个单细胞谱，覆盖 68 种组织；模型预测基因表达、组蛋白修饰、染色质可及性，并新增 DNA 甲基化这一读出。
模型无需重新训练即可适配新的单细胞实验，把几十个细胞的基因活性快照压缩成细胞状态表示后作为条件输入。 在一项新冠 mRNA 疫苗研究的未见单细胞数据上，模型区分了疫苗激活的免疫 T 细胞与静息 T 细胞，并显示一个与重症新冠相关的变异在细胞处于激活状态时对基因活动的干扰更强，这一效应在未激活细胞中会被漏掉。 在未见过的细胞状态上，AlphaGenome 2 的表现可以匹配或超过直接在这些数据集上训练或微调的模型。
启示与展望
已展示的范围是人类与小鼠的 bulk 及单细胞数据，覆盖 68 种组织、超过 1.07 亿个单细胞谱，读出包括基因表达、组蛋白修饰、染色质可及性和 DNA 甲基化；AlphaGenome 2 与 AlphaGenome 仅供研究使用，尚未针对临床或诊断用途进行验证或获批。
模型在未见细胞状态上的表现被描述为可以匹配或超过直接在这些数据集上训练或微调的模型，而非在所有情形下都更好；预计算的变异打分只在模型有把握时才给出基因活动上调或下调的方向。