病理基础模型直接读H&E预测单细胞表达会失准，轻量适配把5K基因面板相关系数从0.065提到0.174
核心概要
病理基础模型在H&E图像上做单细胞空间基因表达预测时，冻结的图块级嵌入迁移效果很差：在5K基因面板上，平均逐基因皮尔逊相关系数从伪点级的0.375降到单细胞级的0.065。一组面向单细胞的轻量适配——细胞局部token池化、40倍视野输入、泊松计数监督和LoRA微调——把同一面板的相关系数提升到0.174，并在5K面板上以0.800的AUROC超过SpatialEx的0.642。提升主要来自空间可变基因和疾病相关基因，全面板的绝对相关仍偏低。
深度剖析
冻结的病理基础模型嵌入在单细胞分辨率上明显不如在伪点分辨率上有效，说明这类图块级表示更适合区域级而非细胞级的表达预测。 同一批Xenium数据上，5K基因面板的平均逐基因皮尔逊相关系数在伪点级为0.375，在单细胞级降到0.065；HVG50伪点级的0.428与HEST-1K报告的spot级水平相当。 这一对照来自同一Xenium数据、同一线性探针协议下的两种空间分辨率比较，其他基因面板也出现类似下降，且相关性随基因表达稀疏度上升而下降，单细胞级的下降更陡。
把表示限制在目标细胞及其邻近区域，比使用整块图块的全局类别token更有效。 以类别token为基线时，5K面板的相关系数为0.128；按Xenium细胞掩膜池化token后升到0.161。 不使用细胞边界、只按质心5微米半径做距离加权池化时，5K面板相关系数为0.154，比掩膜池化低4.6%，但仍比类别token基线高20.2%。
逐项叠加的适配在全部基因面板上累积提升，最终模型在5K面板上同时取得最高的逐基因相关、逐细胞相关和基因检测AUROC。 相对适配前基线，5K面板提升166.7%，HVG50提升124.2%，IBD相关基因提升95.6%，SVG50提升37.1%。 在5K面板上，最终模型（含LoRA）的逐基因相关系数为0.174±0.014、逐细胞相关系数为0.280±0.033、AUROC为0.800±0.009；最强对比方法SpatialEx对应为0.094±0.009、0.242±0.031和0.642±0.005。
预测能力随生物背景差异很大，空间可变基因和疾病相关基因的相关性明显高于全基因面板。 最终模型在SVG50上的逐基因相关系数为0.643，在IBD相关基因上为0.356，而5K全面板为0.174。 按细胞类型分层时，基质细胞从基线到最终模型的提升最大，上皮细胞最小；通路富集显示提升最大的基因集中在细胞外基质组织、细胞连接与黏附相关通路。
启示与展望
演示范围是结肠组织：176个溃疡性结肠炎TMA核心（117名供者、约860万细胞）用于评估，另有两个溃疡性结肠炎、两个克罗恩病和两个健康对照切除样本（约290万细胞）仅用于微调，基因面板为5,101个基因及HVG50、SVG50和76个IBD相关基因。适配在H-Optimus-0上完成，并在Prov-GigaPath与DINOv3上复现了提升趋势。
单细胞测量稀疏、存在转录本溢出、细胞分割不完美和细胞归属错误，这些都会限制可观测的相关性；预测能否捕捉超出宽泛细胞身份的细微细胞状态与细胞内变异尚待检验，跨组织和跨队列的泛化性也需更广验证。通路富集结果被作者定位为生成假设而非定论，模型不确定性在逐基因和逐细胞类型层面的刻画仍属后续工作。