冠心病多基因风险不再只给一个总分：拆成八条生物通路，腹部肥胖者的心梗风险被单独标出

冠心病遗传风险不再只压缩成一个总分，而是被拆成八条各自对应一种生物过程的通路，每条通路可以单独给一个人计分。 此前的多基因风险评分只回答谁的风险高，不说明高在哪个生物过程上；在2型糖尿病、脂肪肝和肥胖中已有类似拆分，冠心病一直缺这一步。 在UK Biobank、SCAPIS和Mass General Brigham Biobank三个队列中，八条通路的评分都与临床冠脉事件相关，方向在各队列间一致，其中以心脏重构、脂蛋白(a)和代谢不健康正常体重三条最强。

每条通路评分带着自己的一套生物标记、影像和疾病谱，而不是总分的缩小版。 总分与各通路评分的相关性只有中等，通路评分彼此之间相关性很低，说明它们捕捉的是遗传风险中互不重叠的维度。 在UK Biobank的83项临床、生化和影像指标、2923种血浆蛋白以及30种合并症中，各通路评分呈现不同模式，例如凝血通路与静脉血栓栓塞的关联明显大于其他通路。

脂肪分布相关的那条通路会改变腰围与心梗之间的关系。 总分与腰围之间没有这种交互，只有代谢不健康正常体重通路评分与腰围的交互在全面校正后仍然显著。 在基线无动脉粥样硬化性心血管疾病的UK Biobank参与者中，腰围与心梗的关联随该通路评分升高而增强，男女均呈梯度；SCAPIS中该交互在亚临床斑块负荷上得到重复。

这套框架适用于欧洲血统为主的人群，在UK Biobank、SCAPIS和Mass General Brigham Biobank三个队列中验证，覆盖临床冠脉事件、影像定义的亚临床粥样硬化、生化与蛋白组指标以及合并症谱。对希望按生物过程而非单一总分理解冠心病遗传风险的研究者，以及关注脂肪分布与代谢风险交互的临床流行病学读者，这是可直接跟进的框架。原文提出，针对特定脂蛋白代谢机制的干预研究可以检验由此产生的治疗反应假设。

遗传成分主要在欧洲血统参与者中推导，虽然八条通路中有七条在亚洲血统参与者中重现，其他人群可能需要按血统单独整理表型矩阵并重新分解。分解只用了达到全基因组显著性的变异，更多变异可能解析出额外机制。通路与可改变危险因素的交互来自观察性数据，原文指出确认需要重复测量危险因素或干预试验证据。本报告依据的是预印本全文，该预印本尚未经过同行评审。