Speciesformer：跨物种生成式虚拟细胞建模的保守细胞状态学习

构建了跨物种共享基因空间：用 ESM-2 蛋白嵌入结合核原型分析（kernel archetypal analysis）和逆向进化树策略，构建 Deuterostomia 层级的宏基因词汇表，得到 11 个物种共享的 862 个宏基因，从而在不依赖一对一 ortholog 映射的情况下对齐物种特异基因。 相较以往直接将蛋白嵌入当作基因 token 的跨物种模型，该工作把嵌入用于构建进化分层的宏基因词汇表，在共享基因空间的同时保留物种特异转录信息。 方法层面给出了宏基因构建流程与 862 个共享宏基因的数量，并在 SpeciesCorpus（131M 细胞、11 物种、462 数据集、154 组织）上完成预训练。

编码器提供可跨任务泛化的细胞与基因表征：在五个人类组织数据集的细胞类型注释中，Speciesformer 在总体准确率上优于 scGPT、Geneformer、UCE、CellFM，并在五个数据集中的四个取得最高 macro-F1；在 Adamson 与 Norman 两个 CRISPR Perturb-seq 数据集上，对留出扰动实现全局 Pearson 相关 0.98 与 0.99。 把跨物种预训练表征用于注释与遗传扰动预测，并在留出扰动上评估泛化，而非仅在已见扰动内插值。 注释任务覆盖三个 intra-dataset 与两个 inter-dataset 设置；扰动任务在 Adamson（86 个单基因扰动、68,603 细胞）与 Norman（105 个单基因与 131 个双基因扰动、91,205 细胞）上以留出扰动评估，并报告六项指标。

基因嵌入在微调前即编码可解释的功能结构：在人类免疫数据集上，基因嵌入将功能相关基因聚为 25 个模块，其中 M10 富集膜运输与 ESCRT-III 介导的核膜闭合过程、M11 涉及翻译、无义介导的 mRNA 降解与 rRNA 加工，模块内平均相关高于匹配表达均值与方差的随机基因集（999 次置换，BH q = 0.0125）。 表明预训练基因嵌入本身携带调控与功能关系，而不仅是下游任务微调后的产物。 基于 25 个模块、35 种细胞类型的 Reactome AUROC 分析，并给出置换检验与 BH q 值，M10 与 M11 目标细胞类型 AUROC 分别为 0.913 与 0.859。

统一生成式解码器实现细胞状态与文本的双向生成及扰动条件生成：在人类跨组织免疫数据集（29,790 细胞、34 种细胞类型）上，表达到文本生成取得 73.4% 精确标签匹配（2,978 个测试细胞中 2,185 个正确），文本到表达生成在零样本与微调下均优于 scVI、scDiffusion、scGPT、C2S、scMMGPT、InstructCell；在 Tahoe-100M、SciPlex3、Parse-PBMC 上，扰动条件生成在多项指标上取得领先或接近领先的表现。 把比较分析、表征探测、细胞状态生成与扰动预测统一到同一架构与同一 orthology-aware 宏基因空间，而非作为彼此独立的问题处理。 文本生成以 BLEU、ROUGE、METEOR、MMD、EMD 及标签准确率评估；伪细胞生成以外部 kNN 分类器与标记基因模式评估；扰动预测在统一 Cell-Eval 协议下报告 PCC(Delta)、PDS(L2)、DE 重叠、AUROC、AUPRC 等指标。

该结果面向跨物种单细胞转录组研究，适用于需要共享细胞状态空间、跨物种知识迁移、文本条件细胞状态生成以及扰动响应跨情境预测的场景，例如从数据丰富物种向数据稀缺物种迁移、在未观测细胞情境中预测药物或细胞因子响应。其设计意图是在同一 orthology-aware 宏基因空间中比较物种、组织与实验体系，因此对以人类单一物种为中心或需要空间组织信息的分析，适用性取决于后续扩展。

读者仍会关注：批次效应与数据集特异偏倚在统一框架中的处理方式，因为文中将其列为当前基础模型共有的待解问题；空间转录组尚未纳入建模，组织架构与局部邻域信息如何影响细胞状态仍待探索；扰动预测在更广扰动模态、数据集与生物情境中的表现需要持续评估；此外，本文为预印本，部分结果依赖补充图表与补充表格，若这些材料不可见，对具体指标与模块细节的核对会受到限制。