多肽先导优化不再逐条枚举：线性模型加动态规划，在10⁵⁰条候选里给出模型内最优序列

多肽先导优化现在可以在超过10⁵⁰条候选序列的空间里确定性地给出模型内的最优序列，而不必逐条枚举打分。 此前的定量构效关系模型要先枚举并给完整序列打分才能挑出最佳候选，而含非天然氨基酸的设计空间让穷举不可行。 在A-2系列14肽上，动态规划在两个设计空间分别找到预测得分11.576和12.143的序列，高于遗传算法收敛后的10.928和10.517。

模型把每个氨基酸拆成位置特异的子结构指纹，因此能对训练集中从未出现过的非天然氨基酸给出打分。 Free-Wilson这类独热编码模型只能识别训练集里已有的氨基酸，无法外推到新单体。 在约4000个候选单体的库里，模型给未合成过的RbMeBip4CO2H打出2.73分，高于已合成单体的分数。

线性模型的系数可以直接读成子结构对活性的贡献，正负号表示方向，大小表示强度。 随机森林等非线性模型要靠置换或节点纯度来生成重要性，且不一定给出明确的正负号。 在A-2系列中，模型把P9位RbMeY的活性贡献归到其R-β-甲基子结构上，这一判断随后被实验数据证实。

这套框架在5个专有药物发现项目的11个多肽系列上做了评估，序列长度14到17，每个系列415到2013条多肽，同一系列内的活性数据来自同一类实验。它面向的是含非天然氨基酸的多肽先导优化，输出的是按预测活性排序的候选序列，供后续合成和实验验证。代码已在GitHub开源，仓库里附带一个从专利WO2024215820提取的示例数据集，但用于复现基准结果的完整专有数据因知识产权限制无法提供。

线性模型的权重反映的是统计相关而非因果效应，数据集存在偏倚时，被反复用作突变底物的高活性单体可能被打出偏低的分数。线性模型的加性假设没有机制识别饱和边界，训练范围内有利的子结构在外推时会继续得到有利权重，可能高估越来越大或修饰越来越多的单体。预测只在子结构层面的适用域内可靠，候选单体引入训练集中从未出现的子结构时可靠性下降，作者建议这类打分当作假设生成而非定量结论，并与三维结构建模、化学家判断或验证性实验结合使用。