TRACEDD：面向可解释药物设计的工具锚定推理与智能体协同框架

提出“工具优先”的多智能体架构：LLM 负责规划任务、选择工具、整合异构输出并陈述决策理由，而结构预测、对接、ADMET 建模与逆合成等定量预测仍由领域验证过的计算工具承担。 相对于把 LLM 当作端到端黑箱预测器或把各计算模块孤立使用的做法，该工作把编排与预测显式分离，并保留工具调用、中间输出与决策理由的记录，形成从科学目标到设计建议的可审计链条。 以架构描述与系统实现为主，文中说明实现了覆盖结构生物学、化学信息学、ADMET 与逆合成的 26 个专用工具，并以表格列出代表性工具及其输入输出；属于功能性演示而非大规模基准评测。

构建了模拟专家发现团队分工的多智能体系统，各角色智能体在共享执行状态上通过 Reason–Act–Observe 循环运作，由监督式编排器动态分解任务、管理依赖、迭代与收敛。 与固定流水线不同，智能体顺序并非刚性预设，而是依据中间结果与新增约束演化，使工作流具备上下文自适应能力。 文中以 JAK2 案例展示该循环的实际运行，包括靶点映射、结构检索与选择标准被记入推理日志；证据来自案例演示与系统描述。

在 JAK2 案例中完成端到端演示：检索到 145 个晶体结构并选用高分辨率复合物 3UGC（1.34 Å），在缺乏实验结构时自动调用 AlphaFold，识别 ATP 结合区为最可成药口袋，并用 REINVENT4 结合迁移学习与强化学习进行多目标分子生成，以对接得分/预测 pIC50 及理化与 ADMET 性质作为奖励与优先级信号。 把靶点验证、假设生成、结构准备、分子设计、优化、候选优选与合成规划串成连续的证据驱动流程，而不仅以生成分子数量衡量平台价值。 案例中给出了具体结构编号、分辨率、结构数量与所用工具名称，并配有图示流程；属于代表性用例的功能验证。

把假设生成作为数据获取与分子设计之间的显式中间层：从已知强效 JAK2 抑制剂中提炼出中等亲脂性、占据 ATP 结合裂隙并延伸至疏水区、含可模拟腺嘌呤的杂环核心并与 Leu932、Glu930 形成铰链区氢键、以及关注 Met929 附近疏水口袋以提升选择性等约束，并转化为下游生成的性质范围与设计约束。 相对于把分子生成当作无约束优化问题，该工作先用结构、化学、生物与可开发性证据构造机制上可解释的搜索空间，再指导优化与候选选择。 基于 ChEMBL 等来源的已知强效抑制剂分析与结构基序比较，文中给出具体残基与骨架类别（如吡唑并[1,5-a]嘧啶、吡咯并[2,3-d]嘧啶）；属于案例内的证据综合。

该框架面向早期药物设计的结构导向场景，适用于具备靶点标识、可访问结构资源或可进行结构预测、并希望保留决策溯源与人工监督的研究与工业研发环境；文中以 JAK2 这一结构信息与生物活性数据丰富的激酶作为代表性案例，并说明在缺乏实验结构时可切换到 AlphaFold 预测模型继续同一流程。其设计意图是让推理、计算与决策保持区分但紧密相连，从而支持人类专家在解读生物学相关性、评估结构不确定性与选择实验验证候选时继续发挥作用。

文中说明当前研究聚焦代表性用例，因此强调功能能力而非大规模基准评测，并计划在未来建立任务完成度、推理一致性、工具选择准确性、执行失败恢复能力以及与实验观察一致性的定量评估框架。读者可继续关注：在更多靶点与更复杂数据条件下流程的稳定性如何，生成候选与优选结果在实验层面的验证情况，以及本地部署模型在专业化学信息学推理上与云端模型的实际差异。此外，本文为预印本，图表与补充材料中的具体数值细节在本次阅读范围内以文字描述为准。