临床轨迹与遗传结构跨越神经–精神边界的一致性

用Delphi-2M嵌入算出的疾病轨迹相似度能重现已知临床关系：重性抑郁与双相障碍最相似（余弦相似度0.93），焦虑与特发性震颤虽分属两类仍很接近（0.91），PTSD与阿尔茨海默病属于最不相似的配对之一（0.58），后者与两者发病年龄差异很大相符。 此前缺少在规模上可比的临床相似性度量；该工作把电子健康记录transformer的嵌入直接当作疾病临床轨迹的量化相似度使用。 相似度来自在约40万英国生物银行参与者记录上重训的模型嵌入之间的余弦相似度，结果与现实临床关系吻合。

临床相似度与遗传相似度在171个疾病对上呈中等程度相关（Mantel检验 r = 0.33，p < 1×10⁻⁴），换用其他遗传相似度指标后相关性仍然显著。 首次在同一批19种疾病上，把从健康记录学到的临床轨迹表示与全基因组遗传相关性直接对照。 Mantel检验以10,000次行列同时置换评估显著性；遗传相关性取自Smeland等基于LDSC的估计，覆盖全部19种疾病。

两种度量下，同一诊断类别内部的相似度都高于跨类别相似度（临床 p = 1.9×10⁻³，遗传 p = 1.1×10⁻⁵）；精神疾病彼此更相似（平均余弦0.84 对 0.80；平均遗传相关0.32 对 0.11），神经系统疾病构成更异质的一组。 把“边界”操作化为疾病组内平均相似度减去跨组平均相似度，并对临床与遗传两种度量分别计算，使跨越与否成为可比较的量。 采用精确置换检验，覆盖把19种疾病中9种划为神经类的全部92,378种分配方式。

19种疾病中有16种在两种度量上都守住类别边界，而且两种度量在同一处破例：多发性硬化、偏头痛、特发性震颤在临床轨迹与遗传相似度上都更靠近精神疾病一侧，这种一致性由偶然造成的概率约为1/969。 跨边界多效性此前主要在遗传层面被报告，这里显示由健康记录学到的临床轨迹也在相同位置越界。 越界结果在留一疾病敏感性分析和10次不同随机种子的Delphi-2M重训练中均保持；这三种疾病在英国生物银行的病例数介于1,968至20,508之间。

这项工作把“边界是否真实”的问题从遗传层面扩展到临床轨迹层面，并提供一条可复用的路径：把在健康记录上训练的表示与外部生物信号对照，从而区分模型是在学习疾病过程还是在学习就医流程。它主要服务于想验证电子健康记录嵌入是否携带生物学结构的研究者，以及关心神经与精神整合诊疗的临床与研究团队；结论适用于以ICD-10三位码式编码、类似专科分工和英国生物银行式队列为背景的场景，其与遗传结构的对应关系适用于所分析的19种疾病与欧洲ancestry的常见变异估计。

嵌入中的邻近性有多少来自疾病过程、多少来自就医路径，仍是开放问题：遗传易感性会影响人们是否就医与何时就医，两套度量又共享英国生物银行队列，因此并非完全独立。遗传相关性受诊断方式与疾病间误分类影响，且基于欧洲ancestry的常见变异；疾病集受GWAS汇总统计可得性的限制。以MiXeR衡量的遗传重叠仅能对13种疾病稳定估计，其给出的越界疾病集合与遗传相关性部分不同，而偏头痛在每一种度量上都越界。此外，本次评估依据的是已加载的正文与图注，图S1–S6与表S1–S2的细节未包含在加载文本中，涉及这些补充结果的具体数值仍是待查的问题。